老年2型糖尿病患者單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值與骨質疏松相關性研究

朱光 陸雨純 沃眉宏 周曉燕 應長江

1.徐州醫科大學，江蘇 徐州 221004> 2.徐州醫科大學附屬醫院內分泌科，江蘇 徐州 221000

近年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)在世界范圍內的發病率不斷提高，特別是老年患者，而骨質疏松癥(osteoporosis，OP)亦常見于老年人，OP是一類因骨組織微結構受損與骨量下降，使得骨骼脆性提高，易出現多部位骨折的全身性疾病。骨質疏松癥日益普遍，但其發作缺乏明顯的臨床癥狀，因此很難早期診斷。糖尿病和骨質疏松都屬于較常見的慢性疾病，目前尚不完全清楚兩者之間的共同作用機制，但許多研究發現糖尿病患者脆性骨折風險明顯高于非糖尿病患者[1-2]。國內2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)并發OP的患者數量不斷升高，此類患者數量達1億以上，因此對糖尿病病人進行早期骨質疏松的篩查顯得尤為重要。目前其診斷主要依靠影像學檢查，但該檢查大多是由大型醫療中心配置，且價格昂貴，急需一項簡便的、早期監測的預測指標，慢性炎癥是引發OP的關鍵病理生理反應，同時也是引起DM以及胰島素抵抗的關鍵機制[3]。單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte/HDL-C ratio，MHR)是剛提出時間不久的一類炎性指標[4]，它可以反映免疫反應的平衡，有可能是骨質疏松癥的可靠，廉價且新穎的標志物。本文回顧性分析臨床資料，對老年T2DM病人血清MHR與OP的關聯性展開探究，闡釋MHR在老年T2DM伴骨質疏松癥患者的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年12月在徐州醫科大學附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者227例。本研究得到患者與患者家屬的知情同意，并通過本院倫理委員會審查。所有病人2型糖尿病的診斷符合世界衛生組織糖尿病診斷分型標準。采用雙能X線法測定患者BMD，根據BMD值對227例患者進行分組，其中正常組40人，骨量減少組56人，骨質疏松組131人。骨質疏松癥的診斷依據WHO1994年推薦的標準進行劃分，由軟件計算T值，若T值≥-1.0，則判定“正常”；-2.5

排除標準：DM急性并發癥、1型糖尿病、感染、長期服用激素或影響骨代謝的藥物、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和嚴重的心臟、肝臟、腎臟疾病等。

1.2 方法

記錄各組的性別、年齡、體重、身高、病程、體質指數(BMI)，并計算體質指數[BMI=體重(kg)/身高(m)2]，禁食8 h后，清晨空腹時抽取患者肘靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、磷(P)、鎂(Mg)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、空腹C肽、空腹胰島素、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺激素(TSH)、白細胞數、中性粒細胞數、單核細胞數、淋巴細胞數以及MHR。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組臨床資料比較

本研究共納入227例研究對象，其中正常組40例，骨量減少組56例，骨質疏松組131例。與正常組比較，骨量減少組的年齡、女性占比、FBG明顯升高(P<0.05)，骨質疏松組的年齡、女性占比、病程、單核細胞、TC、FBG、MHR、Mg明顯升高(P<0.05)；與骨量減少組比較，骨質疏松組的年齡、單核細胞、HDL-C、MHR明顯升高(P<0.05)。與正常組比較，骨量減少組的體重、身高、白細胞、淋巴細胞、BMI明顯下降(P<0.05)，骨質疏松組的體重、身高、白細胞、淋巴細胞、LDL-C、BMI、UA明顯下降(P<0.05)；與骨量減少組比較，骨質疏松組的身高、LDL-C、UA明顯下降(P<0.05)。詳見表1。

表1 三組之間各指標比較Table 1 Comparison of indicators among the three groups

2.2 不同部位骨密度和MHR的相關性

通過骨密度與MHR的相關性分析發現，MHR與腰椎1、2、3、4及L1-L2、L1-L3、L1-L4、L2-L3、L2-L4、L3-L4、股骨頸、Ward’s三角、大粗隆BMD之間的相關系數依次為-0.217、-0.300、-0.254、-0.228、-0.279、-0.278、-0.269、-0.290、-0.273、-0.251、-0.236、-0.254、-0.257，相關系數均小于檢驗水準0.05，差異有統計學意義，即MHR與骨密度呈負相關。詳見表2。

表2 MHR和不同部位BMD之間的相關性分析

2.3 T2DM合并OP的Logistic回歸分析

以老年2型糖尿病患者骨質疏松為因變量，擬納入一般資料、生化指標和炎癥標記物為自變量，排除重復計算指標后，進行非條件Logistic回歸分析，同時運用向后逐步法篩選變量，最終回歸模型納入年齡、性別、病程、白細胞、TC、LDL-C、FBG、MHR、BMI、UA、Mg等指標。結果表明，在老年2型糖尿病患者中，年齡、性別(女)、MHR、TC是骨質疏松癥的獨立危險因素。見表3。

表3 老年2型糖尿病骨質疏松癥的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 MHR的診斷價值

通過ROC曲線檢測，MHR的ROC生存曲線下面積為0.728，cut-off值為0.338，靈敏度為0.656，特異性為0.750(95%CI：0.664～0.793)具有較高的診斷價值。詳見圖1。

圖1 MHR診斷糖尿病合并骨質疏松癥ROC生存曲線Fig.1 ROC detects the diagnose value of MHR

3 討論

糖尿病合并骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是指在糖尿病并發骨量減少、骨骼微結構破壞和骨骼脆性增加，具有極高的致骨折及致殘率，被認定為糖尿病的慢性并發癥之一。糖尿病病人發生骨質疏松的機制可能與低胰島素水平、血糖控制不良、糖基化終末產物、骨微血管損傷、氧化應激、慢性炎癥等有關[5-6]。骨質疏松癥是與年齡密切相關的疾病，人口老齡化程度越高，骨量流失和骨脆性增加，骨質疏松發生率升高。本研究也發現年齡越大骨質疏松越嚴重。另外，本研究發現三組患者女性占比中，骨質疏松組的女性占比明顯大于正常組，老年女性容易發生骨質疏松原因可能與雌激素缺乏、慢性炎癥有關，既往研究發現，女性更年期后雌激素不足使得骨保護素(OPG)水平降低，會促發骨骼局部炎癥，雌激素不足對于炎性細胞因子表達具備促進作用。反之，炎性因子表達增加又可增強破骨細胞活力，由此使得骨量流失加劇，進一步導致骨質疏松的發生[7]。有研究表明破骨細胞的形成、存活和細胞融合取決于膽固醇，高膽固醇水平會損害骨骼健康[8]。本研究發現2型糖尿病患者發生骨質疏松的獨立危險因素有年齡、女性患者、總膽固醇水平。此外，本研究還表明骨質疏松組和骨量減少組的FBG明顯高于正常組，考慮與長期高血糖導致糖基化終末產物(AGEs)過量生成，抑制成骨細胞的分化，促進破骨細胞的生成[9]，而且AGEs可刺激白細胞介素6(IL-6)和血管內皮生長因子A(VEGF-A)的生成，IL-6和VEGF-A與骨細胞的凋亡相關，進而導致OP的出現[10]。尿酸具有一定的抗氧化作用，袁琴等[11]研究發現高尿酸水平對骨密度降低有保護作用，可進一步減少骨質疏松風險，這與本研究結果相一致。

T2DM病人由于血糖升高可引起機體內出現炎性細胞因子增加，而DM并發OP病人的炎性細胞因子表達強度更高[12-13]。本研究結果顯示，相較于正常組、骨量減少組，OP病人MHR水平明顯增加。MHR被簡單地假設為炎性指標(如單核細胞)與抗炎和氧化應激指標(如HDL-C)之比。隨著近年來對MHR認識的深入，MHR在糖尿病、冠心病等疾病中的作用也逐漸得到重視。對于MHR與2型糖尿病微血管病變之間的關系國內外已有相關研究[14-15]。有研究發現[16]單核細胞可分泌單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)，MCP-1可趨化炎癥細胞也可誘導陽性端粒酶，導致在巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)刺激下單核細胞產生破骨細胞，增加骨吸收，進一步導致骨質疏松。另一方面，發現 HDL-C能抑制單核細胞活化并抑制單核細胞祖細胞的增殖和分化。HDL-C還通過抑制LDL-C的氧化和巨噬細胞的遷移而表現出抗炎作用[17-18]。MHR具有簡便易測的臨床優勢，但其與骨質疏松關系的研究至今尚未見報道。本組研究通過評估老年2型糖尿病患者MHR水平變化，發現與正常組及骨量減少組相比，骨質疏松癥組MHR水平較高(P<0.05)，相關性分析提示MHR水平與BMD值存在負相關，多因素Logistic回歸分析提示MHR是老年2型糖尿病伴骨質疏松的獨立變量之一。通過ROC曲線檢測，MHR的ROC生存曲線下面積為0.728，在糖尿病合并骨質疏松癥具有較高的診斷價值。

本研究存在一些局限性，首先納入的患者人數較少，其次缺乏大規模的前瞻性研究給予更為充分的證實，期望能夠提高所納入的醫療中心以及病例數量，對于基礎研究增大研究力度，基于分子機制層面剖析MHR水平上調的原因。本研究報道了MHR與2型糖尿病伴骨質疏松癥患者的顯著相關性，認為MHR由于其低成本，高可用性且易于實施，因此有可能在臨床上成為糖尿病合并骨質疏松的診斷常見的生物標志物。