代謝綜合征與上皮卵巢癌發(fā)病風(fēng)險及臨床病理特征的相關(guān)性研究

竇金利 李昉璇 李世霞 劉俊田

據(jù)統(tǒng)計，癌癥已成為中國首要死亡原因，女性卵巢癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢［1］。而卵巢癌中約95%是上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC），死亡率居婦科惡性腫瘤之首。目前，對于卵巢癌的發(fā)病原因、患病機(jī)制尚未達(dá)成共識，但已有研究證實代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［2］。MetS 是一組以多種代謝相關(guān)因素異常為特征的臨床綜合征，包括中心性肥胖、高血壓、血糖升高、甘油三酯（triglyceride，TG）升高和高密度脂蛋白膽固醇（high-density liptein cholesterol，HDL-C）降低［3］。研究表明MetS 可增加女性患乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險［4］。但MetS與EOC的發(fā)病風(fēng)險研究目前較少，本研究通過病例對照研究，分析MetS與EOC的發(fā)病風(fēng)險及臨床病理特征的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年3月至2019年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的1 138例EOC患者，排除合并其他惡性腫瘤的患者32例，最終納入1 106例作為EOC組；根據(jù)EOC組不同年齡段（間隔5歲）選取同期本院行常規(guī)體檢的1 136 例健康體檢人員，排除患有卵巢疾病、子宮切除或癌癥病史者16例，最終納入1 120例作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 自行設(shè)計患者一般資料調(diào)查表，采用統(tǒng)一指導(dǎo)語進(jìn)行問卷資料收集。病史采集時使用標(biāo)準(zhǔn)方法測量身高、體質(zhì)量，取3 次測量平均值為最終值，對照組患者在體檢前完成資料收集。取安靜15 min后仰臥位或坐位血壓測量值。空腹8～12 h后靜脈采血10 mL，采用酶促比色試驗檢驗TG，均質(zhì)酶比色試驗檢驗HDL-C，葡糖糖氧化酶法檢驗空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）計算=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。

1.2.2 MetS 診斷標(biāo)準(zhǔn) MetS 根據(jù)中國糖尿病學(xué)會（CDS）定義［5］的具有下述3 種或3 種以上異常：1）BMI≥25.0 kg/m2；2）FPG≥6.1 mmol/L 或2 小 時血 糖（2-hour plasma glucose，2hPG）≥7.8 mmol/L 和（或）已確診糖尿病并治療者；3）收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg 和（或）已確診高血壓并治療者；4）TG≥1.7 mmol/L和（或）HDL-C＜1.0 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用x±s描述，分類變量采用Fisher's 精確檢驗和χ2檢驗進(jìn)行比較，Logistic 回歸分析發(fā)病風(fēng)險及相關(guān)性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EOC組與對照組患者基本資料

EOC 組和對照組的平均年齡分別為（51.98±8.74）歲和（52.48±9.28）歲，絕經(jīng)年齡分別為（50.90±7.13）歲和（50.10±7.82）歲，平均BMI 指數(shù)分別為（25.29±3.52）和（24.18±3.78），首次懷孕年齡分別為（23.59±4.20）歲和（23.87±4.65）歲。EOC組和對照組的年齡、懷孕次數(shù)、絕經(jīng)年齡、是否使用激素、首次懷孕年齡、BMI 等進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），MetS、TG、HDL-C 異常及高血壓、糖尿病更多見于EOC 組患者，與對照組相比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，表1）。

2.2 MetS與EOC發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析

因MetS 的發(fā)生率隨年齡增加而增加，且年齡與多項指標(biāo)相關(guān)，故將年齡納入Logistic 回歸分析以矯正混雜因素，年齡矯正后發(fā)現(xiàn)除BMI 外，MetS（OR=4.844，95%CI：3.704～6.440）及其含的各項代謝因素均增加EOC發(fā)病風(fēng)險（P＜0.001，表2）。

2.3 EOC 組中合并MetS 與未合并MetS 患者的病理特征比較

合并MetS 與未合并MetS 患者的腫瘤分化等級、國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。271例EOC合并MetS 的患者中，99 例（36.5%）腫瘤分化程度較低，222 例（81.9%）FIGO 分期為晚期，59 例（21.8%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（表3）。

表1 EOC組和對照組患者的基本資料比較

表2 MetS與EOC發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析

2.4 MetS與EOC患者的臨床病理特征相關(guān)性分析

將年齡作為調(diào)整變量代入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MetS 與EOC 患者的FIGO 分期（OR=1.724，95%CI：1.215～2.447）、腫瘤分化等級（OR=2.725，95%CI：0.990～3.732）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=2.084，95%CI：1.444～3.006）相關(guān)（P＜0.001），BMI與FIGO分期，TG、HDL-C與腫瘤分化等級，高血壓與FIGO分期、腫瘤分化等級，糖尿病與FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（表4）。

表3 EOC患者中合并MetS與未合并MetS患者的臨床病理特征比較

表4 MetS與EOC患者的臨床病理特征相關(guān)性分析

3 討論

MetS是由Reavan［6］于1988年首次提出并為公認(rèn)的臨床鑒定標(biāo)準(zhǔn)，最初被認(rèn)為是一組能更好地預(yù)測心血管疾病和糖尿病發(fā)病率的風(fēng)險因素。研究證實，MetS可增加多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險［2］，本研究發(fā)現(xiàn)1 106例EOC組的TG≥1.70 mmol/L患者為780例（70.50%）、HDL-C＜1.0 mmol/L患者為178例（16.10%），明顯多于對照組的580例（51.80%）、53例（4.71%），與Sun等［7］的研究結(jié)果一致。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MetS及其包含的各項代謝因素均可增加EOC發(fā)病風(fēng)險，與Michels等［8］的研究結(jié)果略有不同，該研究認(rèn)為MetS與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性，但其中的高血壓、TG、HDL-C與卵巢癌相關(guān)，這可能與研究對象的地域、種族不同有關(guān)，未來可多中心聯(lián)合研究MetS與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并MetS 的EOC 患者比未合并者更易發(fā)生腫瘤分化等級較低、FIGO 分期為晚期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表明合并MetS 的EOC 患者的臨床病理特征更易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Logistic 回歸分析顯示，MetS預(yù)示了EOC患者有FIGO分期為晚期、腫瘤分化等級較低和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，與梁曉峰等［9］的研究結(jié)果一致。這可能與腫瘤微環(huán)境代謝錯綜復(fù)雜有關(guān)，腫瘤組織中的癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫炎性細(xì)胞等成分會分解消耗細(xì)胞能量和避免免疫破壞，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞“功能衰竭”，造成低氧和低血糖環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長［2］。因此，MetS 與EOC 細(xì)胞的相互作用值得進(jìn)一步研究，以減慢卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。

研究證實，肥胖與食管癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥密切相關(guān)［10］。本研究以BMI≥25 kg/m2作為超重及肥胖標(biāo)準(zhǔn)，Logistic 回歸分析顯示BMI 與EOC患者的FIGO分期相關(guān)，與Erondu等［11］的研究結(jié)果一致。這可能是由于機(jī)體中的肥胖因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、瘦素和脂連素等可直接或間接導(dǎo)致癌癥發(fā)生［10］，且瘦素在卵巢癌中存在高表達(dá)現(xiàn)象，通過多種信號通路參與調(diào)控卵巢癌的多種惡性表型［12］。

本研究中高TG、低HDL-C水平預(yù)示了EOC患者的腫瘤分化等級較低，與Zhang 等［13］的研究結(jié)果一致，表明脂代謝與EOC 的臨床病理特征關(guān)系密切。脂肪細(xì)胞與脂肪來源的干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSC）可改變卵巢癌細(xì)胞的糖、脂代謝方式，ADSC 來源的精氨酸能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞中一氧化氮（nitrogen，NO）的合成，NO 濃度升高，線粒體有氧呼吸被抑制，使葡萄糖經(jīng)無氧酵解及磷酸戊糖途徑代謝，利于癌細(xì)胞的存活［14］，因此及早調(diào)控EOC患者的TG、HDL-C水平，有可能阻止其惡化。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的EOC患者有FIGO 分期為晚期、腫瘤分化等級較低的特點。這與合并高血壓EOC 患者血清中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作用機(jī)制有關(guān)，VEGF可侵蝕腫瘤組織的血管并獲得營養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤組織的自我增殖［15］。因此，及早調(diào)節(jié)控制高血壓，可能會降低EOC 患者的腫瘤惡性程度。本研究亦顯示，糖尿病與EOC患者的FIGO分期為晚期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與Sun等［7］的研究結(jié)果一致。這可能與胰島素抵抗、糖代謝異常、癌基因與抑癌基因的表達(dá)異常等相關(guān)，研究表明糖尿病患者體內(nèi)胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平較高，而IGF-1 可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，增加細(xì)胞惡變的可能［16］。

綜上所述，MetS可增加EOC發(fā)病風(fēng)險，MetS預(yù)示EOC 患者的FIGO 分期為晚期、腫瘤分化等級較低和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。