術(shù)前系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)對膽囊癌病人預后的影響

姚晶 李鴻 夏東

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。膽囊癌早期診斷困難，且易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，病人預后較差，5年生存率小于5%[2-3]。目前，外科手術(shù)仍是膽囊癌病人實現(xiàn)長期生存的首選方法，因此，早期診斷和治療是改善病人預后的關(guān)鍵[4]。研究證實全身炎癥和局部免疫反應在惡性腫瘤進展和病人預后中具有重要價值[5]。系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)(systemic inflammation response index,SIRI)是一種新的炎癥指標，由中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞數(shù)目計算獲得，可反映機體免疫與炎性反應間的平衡狀態(tài)[6]。研究報道，術(shù)前SIRI可作為腎透明細胞癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤病人預后可靠的預測因子[7-9]。但目前國內(nèi)尚少見關(guān)于術(shù)前SIRI對膽囊癌病人預后影響的報道。本研究通過分析膽囊癌病人的臨床病理資料和預后情況，探討術(shù)前SIRI值對病人預后影響。

對象與方法

一、對象

回顧性分析2009年1月～2019年2月都江堰醫(yī)療中心普外科收治的126例接受外科治療的膽囊癌病人的臨床資料。納入標準：年齡≥18歲；所有病人均接受外科手術(shù)治療；術(shù)后病理證實為膽囊癌；所有病人均為初診，術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療；臨床病理資料完整；術(shù)后按時復查并獲得隨訪。排除標準：合并其他系統(tǒng)腫瘤者；術(shù)前存在自身免疫性疾病、嚴重感染等可能影響炎癥指標的其他疾病；圍術(shù)期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；合并嚴重心肺功能障礙；隨訪期間因其他疾病導致死亡者；臨床病歷資料不完整者。根據(jù)納入和排除標準，共計126例病人納入本研究。

收集病人的一般資料(性別、年齡、身高、體重和體質(zhì)量)、術(shù)前實驗室檢查(外周血淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)等)影像學結(jié)果、病理結(jié)果、TNM分期及完整的治療及隨訪資料等。根據(jù)術(shù)前外周血血常規(guī)計算SIRI，SIRI=單核細胞×中性粒細胞/淋巴細胞。

二、方法

1.治療方法：126例病人全部接受外科手術(shù)治療，其中行膽囊癌根治術(shù) 81例(其中包括腹腔鏡膽囊切除術(shù)后再次行根治術(shù)者)和姑息性膽囊切除術(shù)45例。術(shù)后予以輔助化療。前期病人化療方案并不規(guī)范和統(tǒng)一，化療藥物包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、阿霉素等；后期組化療方案以吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑靜脈全身化療為主。

2.分組：繪制SIRI判斷病人術(shù)后生存狀態(tài)的ROC曲線，通過Youden 指數(shù)確定最佳分界值，以此分界值將病人分為高SIRI組和低SIRI組。比較兩組病人臨床病理參數(shù)及預后的關(guān)系。

3.隨訪：采用門診復診和電話隨訪。術(shù)后半年內(nèi)每月行增強CT復查，半年后每3月行CT復查，明確腫瘤有無轉(zhuǎn)移及復發(fā)。隨訪終止時間為2020年1月30日，隨訪時間為1～60個月。總生存期(overall survival,OS)定義為從手術(shù)之日起至任何原因?qū)е虏∪怂劳龌螂S訪截至的時間。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用ROC曲線分析確定SIRI最佳分界值將計量資料轉(zhuǎn)換為二分類資料；計量資料用例(%)表示，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制兩組膽囊癌病人的生存曲線，兩組病人生存情況分析采用Log-rank檢驗；膽囊癌病人OS的獨立危險因素采用多因素Cox比例風險回歸模型分析。P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.術(shù)前SIRI的計算及最佳分界值：根據(jù)病人術(shù)前外周血中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞計數(shù)，根據(jù)上述公式算出SIRI，繪制SIRI評估病人術(shù)后生存狀態(tài)的受試者工作特征(ROC)曲線。結(jié)果顯示，曲線下面積為0.855(95%CI：0.757～0.952)，通過Youden指數(shù)計算SIRI評估病人術(shù)后生存狀態(tài)的最佳分界值為1.398，其對應的靈敏度和特異度分別為0.516、0.920，根據(jù)最佳分界值將病人進行分組，126例膽囊癌病人中低SIRI組(SIRI<1.398) 81例，高SIRI組(SIRI≥1.398) 45例。見圖1。

圖1 術(shù)前SIRI評估膽囊癌病人術(shù)后生存狀態(tài)的ROC曲線

2.術(shù)前SIRI水平與膽囊癌病人臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系：兩組病人年齡、性別、有無合并膽囊結(jié)石、病理類型、腫瘤大小等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組病人病理分化程度、Nevin分期、浸潤深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 術(shù)前不同SIRI水平膽囊癌病人臨床病理資料的比較(例)

3.兩組病人的生存分析：本研究的隨訪時間為1～60個月，126例病人中死亡107例，5年生存率為15.08%(19/126)，平均生存時間為(26.36±20.29)個月，高SIRI組病人1、3、5年生存率分別為48.89%(22/45)、22.22%(10/45)、6.67%(3/45)，低SIRI組病人1、3、5年生存率分別為64.20%(52/81)、38.27%(31/81)、19.75%(16/81)；Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，高SIRI組病人OS短于低SIRI組(χ2=7.302,P=0.007)。見圖2。

圖2 高SIRI組和低SIRI組病人OS生存曲線

4.膽囊癌病人術(shù)后OS的單因素和多因素分析：利用Cox回歸模型，影響病人OS的單因素分析結(jié)果顯示，病理分化程度、Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度、手術(shù)方式和術(shù)前SIRI值與病人OS相關(guān)(P<0.05)；年齡、性別、有無合并膽囊結(jié)石、病理類型、腫瘤大小與病人OS無關(guān)(P>0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式和術(shù)前SIRI均是影響病人OS的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 膽囊癌病人OS單因素和多因素Cox分析

討論

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細胞本身惡性特征有關(guān)，且還與腫瘤微環(huán)境有關(guān)[10]。炎癥細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，其介導的炎癥反應可促進腫瘤細胞增殖、血管生成、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移及抑制抗腫瘤免疫等[11]。因此可利用全身炎癥標志物來評估惡性腫瘤病人的預后。中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等在炎癥反應中扮演著重要角色。中性粒細胞可通過分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、血管內(nèi)皮生長因子等細胞因子的途徑促進癌細胞侵襲及轉(zhuǎn)移[12-14]。淋巴細胞可通過抑制腫瘤細胞的增殖與遷移起到抗腫瘤的作用[15]。單核細胞可分化形成腫瘤相關(guān)巨噬細胞，促進腫瘤相關(guān)的血管生成及抑制局部抗腫瘤免疫反應[7]。中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞水平與惡性腫瘤進展密切相關(guān)，不同指標組合起來，已被證實與多種惡性腫瘤病人的預后相關(guān)[16-18]。SIRI作為以三者為基礎的炎癥指標，已被證明其對腎透明細胞癌、肝癌、胰腺癌病人預后評估具有重要的臨床價值[7-9]。

本研究分析了SIRI水平與膽囊癌病人臨床病理資料的關(guān)系，結(jié)果顯示，不同 SIRI水平組間病理分化程度、Nevin分期、浸潤深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果提示病理分化程度、Nevin分期、浸潤深度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素影響著SIRI水平的高低，進而影響病人術(shù)后生存與疾病進展，這些臨床特征與病人機體免疫、炎癥反應密切相關(guān)，通過血象指標體現(xiàn)機體疾病情況。本研究結(jié)果顯示，高SIRI組病人1、3、5年生存率均低于低SIRI組病人；Kaplan-Meier分析顯示，高SIRI組病人OS短于低SIRI組(P<0.05)；多因素分析顯示，術(shù)前SIRI是影響病人OS的獨立危險因素(P<0.05)。結(jié)果提示，術(shù)前高SIRI水平可增加膽囊癌病人術(shù)后腫瘤復發(fā)和死亡的風險，其價值在于針對術(shù)前SIRI水平較高的膽囊癌病人術(shù)后及時予以恰當?shù)膫€體化的治療，從而改善其預后。

本研究Cox風險回歸模型分析顯示，Nevin分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式也是影響膽囊癌病人OS的獨立危險因素(P<0.05)。研究報道，膽囊癌病理分期是影響病人預后的獨立危險因素[19]。膽囊癌病理分期越晚表明腫瘤浸潤膽囊壁的程度及侵犯鄰近器官越嚴重，預后越差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌最常見的一種轉(zhuǎn)移方式，與膽囊的淋巴回流有關(guān)，影響癌細胞的浸潤程度，從而影響病人預后[20-21]。因此淋巴結(jié)的清掃在膽囊癌根治術(shù)中具有重要價值，可明顯改善病人預后。根治性切除術(shù)是目前唯一能改善膽囊癌預后的方法，是病人獲得長期生存的重要治療措施[22]。因此，對于晚期膽囊癌病人若無明顯手術(shù)禁忌證，不要輕易放棄手術(shù)治療，若病人沒發(fā)生肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，可予以擴大根治術(shù)，此手術(shù)方案與姑息性手術(shù)相比療效更好。