胃腸道間質瘤病人中性粒細胞淋巴細胞比值和血漿纖維蛋白原對預后的判斷價值

孫虎 孫穎

胃腸道間質瘤是胃腸道最常見的間質腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的1%～2%[1]。許多臨床病理特征與胃腸道間質瘤預后相關，如有絲分裂指數、腫瘤大小等[2]，但其預測預后的特異度低。全身性炎癥可以通過抑制細胞凋亡和促進血管生成來促進腫瘤進展和轉移[3]。中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)是反應全身性炎癥反應的指標之一，據報道，高水平的NLR與多種實體腫瘤的不良預后有關[4]。研究表明，癌癥屬于血栓前狀態，纖維蛋白原(FIB)-血小板軸在腫瘤生物學中的具有重要作用[5]，但FIB對胃腸道間質瘤預后的影響仍不明確。本研究觀察術前NLR以及血漿FIB水平對可手術胃腸道間質瘤預后的預測價值。

對象與方法

一、對象

我院2015年1月～2018年12月接受手術治療的可手術胃腸道間質瘤病人85例，年齡34～71歲，平均年齡(48.2±7.5)歲，平均體質量指數(23.5±4.1)kg/m2，平均腫瘤直徑(5.1±1.9)cm，腫瘤位于胃部45例，腸道40例，NIH危險度分級極低危5例，低危27例，中危19例，高危34例。納入標準：接受手術治療，術后病理證實為胃腸道間質瘤；病人年齡>18歲且<80歲；術前未接受放化療、免疫治療、伊馬替尼治療；簽署研究同意書。排除標準：術前或術中可疑轉移；納入研究前存在凝血功能異常或近3個月服用阿司匹林等影響凝血功能藥物；合并其他腫瘤、血液系統疾病、急慢性感染、精神疾病、嚴重心、腦、肝臟疾病者；類風濕疾病等可能影響NLR者。

二、方法

檢測方法：術前24小時抽取外周靜脈血約5 ml，檢測中性粒細胞和淋巴細胞水平并計算NLR比值。血漿FIB水平采用免疫比濁法檢測。

隨訪方法：自手術日開始隨訪，隨訪終止時間為2020年2月。術后2年內每3個月隨訪1次，術后3～5年每6個月隨訪1次。隨訪方式為門診及電話隨訪，隨訪終點為死亡。觀察無進展生存期(Progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)。PFS指出現進展或死亡的時間或隨訪終止時間減去開始隨訪時間，OS指出現死亡的時間或隨訪終止時間減去開始隨訪時間。40例中危和高危病人術后輔助伊馬替尼[甲磺酸伊馬替尼片(格列衛)，產品編號D14200223061，規格0.1g,Novartis Pharma Schweiz AG]治療，起始400 g/d劑量，疾病進展可增加至600～800 g/d。

三、統計學分析

使用SPSS26.0軟件分析資料，采用Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗繪制胃腸道間質瘤病人的生存曲線,比較不同資料病人的生存差異，采用多因素Cox分析胃腸道間質瘤病人預后的影響因素，采用ROC曲線觀察NLR、FIB對胃腸道間質瘤死亡的預測價值，并使用約登指數獲得NLR、FIB截斷值。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.NLR、FIB對胃腸道間質瘤生存率預測價值：隨訪時間14～60個月，平均隨訪(46.9±6.8)個月，失訪5例，隨訪率為94.1%，死亡10例。ROC曲線分析結果顯示，NLR、FIB預測生存的曲線下面積為0.77(95%CI:0.60～0.86，P<0.05)，0.72(95%CI:0.58～0.83，P<0.05)，NLR、FIB最佳截斷值分別為2.20、3.90 g/L。NLR聯合FIB預測全部病人生存的靈敏度為68.2%，特異度為86.3%。見圖1。分層分析顯示，NLR聯合FIB預測不同類型胃腸道間質瘤病人生存的價值見表1。其中NLR聯合FIB預測中高危胃腸道間質瘤的價值較高。

表1 NLR聯合FIB預測不同類型胃腸道間質瘤病人生存的價值

圖1 NLR、FIB預測胃腸道間質瘤生存的ROC曲線

2.NLR、FIB與PFS和OS的關系：根據NLR、FIB最佳截斷值將病人分為高NLR組(>2.20，30例)及低NLR組(≤2.20，50例)，高FIB組(>3.90 g/L，32例)及低FIB組(≤3.90 g/L，48例)。Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗結果顯示，高NLR組PFS及OS較低NLR組短，差異有統計學意義(Log-rank χ2=5.580、4.566，P=0.018、0.033)；高FIB組PFS及OS較低FIB組短，差異有統計學意義(Log-rank χ2=5.321、5.563，P=0.021、0.018)。見圖2～5。

圖2 不同NLR病人PFS曲線

3.PFS影響因素分析：Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗顯示，NLR、FIB、腫瘤危險度及腫瘤大小是PFS影響因素(P<0.05)，見表2。多因素Cox分析顯示，NLR(P=0.012，OR：2.103，95%CI：1.223～9.668)、FIB(P=0.020，OR：1.526，95%CI：1.102～8.214)，腫瘤危險度(P=0.010，OR：2.225，95%CI：1.265～11.254)是PFS的獨立影響因素。

圖3 不同NLR病人OS曲線

圖4 不同FIB病人PFS曲線

圖5 不同FIB病人OS曲線

表2 PFS的單因素分析

4.OS影響因素分析：Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗顯示，年齡、NLR、FIB、腫瘤危險度是OS影響因素(P<0.05)，見表3。多因素Cox分析顯示，NLR(P=0.035，OR：1.355，95%CI：1.101～5.236)、FIB(P=0.040，OR：1.268，95%CI：1.069～4.215)、腫瘤危險度(P=0.015，OR：1.854，95%CI：1.203～8.998)是OS的獨立影響因素(P<0.05)。

表3 OS的單因素分析

討 論

原發性局部胃腸道間質瘤的主要治療方法為切緣陰性的手術切除，但是手術后原始疾病的復發或轉移是生存時間縮短的重要原因。據報道，接受手術治療的胃腸道間質瘤病人約50%會復發，而且復發后的中位生存期不到2年[6]。如果胃腸道間質瘤復發或轉移，則手術的價值較低。選擇有效標志物可幫助臨床早期篩選預后較差病人進行針對性治療。

系統性炎癥反應是癌癥重要的預后指標，如NLR[7]。本研究證實，高NLR是可手術胃腸道間質瘤病人PFS和OS的危險因素，高NLR病人預后不良。Feng等[8]和Kargin等[9]研究認為，NLR高的胃腸道間質瘤病人預后明顯低于低NLR，本研究結果與之相符。有研究發現，接受伊馬替尼治療的胃腸道間質瘤病人外周血中性粒細胞計數升高可預示不良的治療反應[10]。NLR被視為體內炎癥和免疫狀態的綜合標志物。NLR水平升高可反映炎癥增加或(和)免疫反應降低。因此，高水平的NLR與腫瘤的預后不良有關。然而少數研究未發現NLR與胃腸道間質瘤預后之間存在相關性，可能與研究病例數不足及檢測方法差異有關[11]。NLR可重復且廉價，作為預后指標價值較高。

本研究證實，高FIB水平的胃腸道間質瘤病人預后不良，與既往研究結果相符[12]。FIB是一種主要由肝細胞產生的糖蛋白，作為重要的凝血因子，有助于調節凝血途徑。FIB可在凝血過程中促進細胞黏附和炎癥。有研究表明，FIB水平升高的腫瘤侵襲和轉移的風險增高，如胃癌和食管癌[13-14]。FIB在腫瘤的黏附和靶器官的血管轉移中起著重要作用。另外，FIB可促進生長因子融合以及細胞黏附，與腫瘤細胞增殖和遷移有關。有研究證實，FIB片段通過抑制腫瘤血管生成和結合并下調血管內皮細胞的表達來促進腫瘤進展[15]。FIB在腫瘤進展中作用的確切機制仍不清楚，需要進一步研究。Cai等[15]研究認為，高FIB病人預后差可能與高FIB水平促進胃腸道間質瘤生長導致腫瘤進展有關。

本研究中，NLR聯合FIB預測胃腸道間質瘤生存的特異度高，其中NLR聯合FIB預測中高危胃腸道間質瘤的價值較高。Arigami等[16]研究證實，NLR聯合FIB可用于預測胃腸道間質瘤的預后，本研究結果與之相符。血漿FIB及血常規的檢測為常規檢測指標，容易獲得。在手術前，臨床醫生可通過NLR、FIB粗略預測胃腸道間質瘤病人的預后，給予早期干預治療，從而獲得更好的預后。特別是對于那些無法獲得病理結果的病人，使用這些血液學指標來預測胃腸道間質瘤的預后尤為重要。本研究為單中心、非隨機對照研究，樣本量有限，需要更多的前瞻性研究來驗證這些指標的預測價值。

綜上，NLR、FIB升高的可手術胃腸道間質瘤病人預后較差。術前血漿FIB、NLR可用于預測病人預后，NLR聯合FIB對預測胃腸道間質瘤生存率具有較高價值。