吉非替尼對(duì)比培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助治療ⅢA-N2期表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽性肺腺癌病人的療效

滕繼平 楊志胤 胡曉華

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，超過85%的病人病理診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，5年生存率僅有15%～20%。目前，NSCLC治療方案以手術(shù)為主，對(duì)ⅢA-N2期病人直接手術(shù)切除后生存率低于15%，行新輔助化療后肺癌降期，手術(shù)切除率提高至75%，5年生存提高至20%～24%[1]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案治療NSCLC達(dá)到療效瓶頸，整體有效率約25%～35%，且支氣管胸膜瘺、膿胸、肺炎等不良反應(yīng)隨之增加[2]。近年來，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)-TKI廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC中，尤其是應(yīng)用于EGFR突變型肺癌病人中，較化療具有相當(dāng)或更好的治療效果，不良反應(yīng)小，提高病人耐受性和和生存期，改善生活質(zhì)量[3]。探索EGFR-TKI用于術(shù)前新輔助治療療效與可行性具有重要臨床意義。本研究對(duì)比分析吉非替尼與培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑作為術(shù)前EGFR突變型ⅢA-N2期肺腺癌病人新輔助治療的療效與不良反應(yīng)。

對(duì)象與方法

一、 對(duì)象

我院2015年1月～2019年5月初診的ⅢA-N2期肺腺癌病人89例，根據(jù)新輔助治療用藥的不同將病人分成靶向治療組(吉非替尼)40例與化療組49例。靶向治療組病人平均年齡(53.82±5.79)歲，女性31例，男性9例；吸煙1例，非吸煙39例。化療組病人平均年齡(54.93±5.82)歲，女性34例，男性15例；吸煙2例，非吸煙47例。兩組病人年齡、性別、是否吸煙之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組臨床病理特征見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理組織學(xué)檢查確診為肺腺癌；(2)經(jīng)擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)法檢測(cè)確診EGFR突變狀態(tài)；(3)功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～1分；(4)年齡18～70歲；(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過12周；(6)胸部、上腹部CT，頭部MRI及全身骨掃描，依據(jù)第7版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為ⅢA期；(7)所有病人及家屬知情同意；(8)納入病人時(shí)不考慮N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；合并心腦血管、糖尿病、肝腎疾病、慢阻肺等肺部基本疾病；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；合并造血系統(tǒng)疾病；依從性較差。

二、方法

1.治療方法：靶向治療組：吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142)每次250 mg，1次/天，口服9周后行手術(shù)治療。化療組：培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案；培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字9120062DV)500 mg/m2靜脈滴注，第1日；奈達(dá)鉑(江西奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143133)80 mg/m2靜脈滴注，第1天；21天為一個(gè)周期，共持續(xù)2個(gè)化療周期。化療前給予維生素B12、葉酸、地塞米松等減輕化療不良反應(yīng)，化療后注意水化，給予甘露醇利尿。化療結(jié)束3周后行手術(shù)治療。兩組病人手術(shù)治療方式均為標(biāo)準(zhǔn)胸部后外側(cè)入路肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。術(shù)后每組繼續(xù)維持上述治療至少4個(gè)周期。

2.觀察指標(biāo)：采用電話或門診形式進(jìn)行隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，末次隨訪時(shí)間2020年2月，隨訪時(shí)間為9～62個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月。兩組均無失訪。(1)兩組新輔助治療療效、緩解率與組織學(xué)有效性評(píng)價(jià)、有效率；(2)兩組新輔助治療后各種不良反應(yīng)發(fā)生情況；(3)手術(shù)相關(guān)臨床指標(biāo)：手術(shù)切除率(完全切除+不完全切除)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、引流管留置時(shí)間；(4)術(shù)后并發(fā)癥：感染、肺不張、低氧血癥、房顫、切口脂肪液化以及并發(fā)癥發(fā)生率；(5)記錄病人總生存時(shí)間(治療開始至末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間)，計(jì)算中位值。

3.療效評(píng)價(jià)：兩組病人新輔助治療后均行胸部、上腹部CT，頭顱MRI檢查，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤療效評(píng)價(jià)[4]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，緩解率=(CR+PR)/可評(píng)價(jià)例數(shù)。組織學(xué)有效性評(píng)價(jià)依據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)》分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為治療有效，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)為治療無效。不良反應(yīng)依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[5]，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1.兩組新輔助治療臨床基線資料比較見表1。兩組年齡，性別，吸煙史，分化程度，T分期，N分期，解剖部位分型，組織獲取方式，PS評(píng)分以及EGFR突變狀態(tài)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

表1 兩組病人臨床病理特征比較(例，%)

2.兩組新輔助治療療效與組織學(xué)評(píng)級(jí)有效率比較見表2。兩組新輔助治療療效比較：吉非替尼組CR 5例，PR 22例，SD 10例，PD 3例，緩解率為67.50%；化療組CR 2例，PR 18例，SD 22例，PD 7例，緩解率為40.81%；兩組緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.292，P=0.012)。兩組新輔助治療組織學(xué)評(píng)級(jí)有效率比較：吉非替尼組組織學(xué)評(píng)級(jí)Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)4例，組織學(xué)有效率為62.50%；組織學(xué)評(píng)級(jí)Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)9例，組織學(xué)有效率為38.78%；兩組組織學(xué)有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.959，P=0.026)。

表2 兩組病人緩解率與組織學(xué)有效率比較

3.兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表3。結(jié)果表明，吉非替尼組不良反應(yīng)中皮疹(72.50%)、腹瀉(42.50%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(35.00%)、甲溝炎(35.00%)以及口腔黏膜炎(30.00 %)較為多見；化療組以惡心(65.30%)、嘔吐(57.14%)、骨髓抑制(75.51%)以及轉(zhuǎn)氨酶升高(36.73%)較為多見。與化療組相比，吉非替尼組惡心、嘔吐和骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率均較低(P<0.05)，而皮疹、腹瀉、甲溝炎和口腔黏膜炎不良反應(yīng)發(fā)生率均升高(P<0.05)，但是吉非替尼組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組(17.50% vs 36.73%，P<0.05)。兩組轉(zhuǎn)氨酶升高與周圍神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

4.兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后并發(fā)癥比較比較見表4。吉非替尼組可手術(shù)切除35例，不可切除5例，手術(shù)切除率為87.50%；化療組可手術(shù)切除40例，不可切除9例，手術(shù)切除率為81.63%。兩組手術(shù)切除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.572，P=0.449)；兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、引流管留置時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.789，P=0.077)。

表4 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組病人術(shù)后并發(fā)癥比較：吉非替尼組與化療組病人均無圍手術(shù)期和術(shù)中死亡，術(shù)后未出現(xiàn)胸腔積液，胸腔積氣，支氣管胸膜瘺，膿胸，上消化道出血等并發(fā)癥。吉非替尼組出現(xiàn)肺不張2例，低氧血癥2例，房顫1例，切口脂肪液化1例，并發(fā)癥發(fā)生率為15.00%；化療組出現(xiàn)感染1例，低氧血癥1例，房顫3例，切口脂肪液化3例，并發(fā)癥發(fā)生率為16.36%；兩組之間并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.029，P=0.864)。

5.生存分析:隨訪期間，吉非替尼組累計(jì)死亡18例，中位生存時(shí)間為57.0個(gè)月；化療組累計(jì)死亡29例，中位生存時(shí)間為40.3個(gè)月，見圖1。比較兩組病人的生存率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，吉非替尼組病人中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于化療組。

圖1 新輔助吉非替尼組與化療組肺腺癌病人術(shù)后生存曲線

討 論

新輔助化療是ⅢA-N2期NSCLC病人的推薦治療方案，通過抑制腫瘤細(xì)胞活力，使腫瘤病灶獲得局部緩解或控制，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)，提高生存時(shí)間，提高治療效果[1]。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，在晚期NSCLC的一線、二線及維持治療中均顯示有良好的療效。奈達(dá)鉑是新一代鉑類抗癌藥物，同其他鉑類藥物抗癌機(jī)制相同，但其水溶性極高，療效高于其他鉑類藥物，胃腸道不良反應(yīng)較輕。因此，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑雙藥化療方案值得臨床推廣使用[6]。近年來，EGFR-TKI廣泛應(yīng)用于EGFR突變型NSCLC病人，是目前靶向治療研究熱點(diǎn)。EGFR屬于跨膜糖蛋白，可影響多數(shù)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞分裂、凋亡、遷徙及黏附功能引起改變。EGFR-TKI使用方便，療效高且不良反應(yīng)輕，吉非替尼是最常用藥物。與含鉑類化療方案比較，NSCLC病人通過EGFR-TKI治療后客觀緩解率和無進(jìn)展生存期均提高[7]。對(duì)比分析新輔助EGFR-TKI與新輔助培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑在EGFR突變型ⅢA-N2期肺腺癌病人中的療效與安全性，為ⅢA-N2期NSCLC病人提供更多臨床可行治療方案。

本研究結(jié)果表明，兩組緩解率、組織學(xué)評(píng)級(jí)有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吉非替尼組近期療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療組，進(jìn)而表明吉非替尼應(yīng)用在EGFR突變型ⅢA-N2期肺腺癌病人新輔助治療中的近期療效顯著，與吉非替尼強(qiáng)效抗腫瘤作用相關(guān)，主要通過抑制酪氨酸激酶、有效阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路及抑制腫瘤細(xì)胞血管生成，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。有研究表明，相比較于鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，厄洛替尼對(duì)于ⅢA-N2期EGFR突變型肺腺癌術(shù)前誘導(dǎo)治療具有顯著提高早期療效的作用[9-11]，與本文結(jié)果一致。在藥物安全性方面，兩組間有顯著差異。吉非替尼組主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，轉(zhuǎn)氨酶升高、甲溝炎、以及口腔黏膜炎較其他不良反應(yīng)多見，消化道癥狀均較輕，未出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，對(duì)于嚴(yán)重毒副反應(yīng)的病人應(yīng)視具體情況進(jìn)行藥物減量或暫停治療。本研究未觀察到消化道出血、腎功能受損、深靜脈栓塞、眩暈等不良反應(yīng)。因此，吉非替尼新輔助治療是安全的，但仍需定期監(jiān)測(cè)病人病情。化療組不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐消化道癥狀與骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于吉非替尼組，與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致[9-13]。總之，以吉非替尼誘導(dǎo)治療ⅢA-N2期EGFR突變型肺腺癌病人，緩解率與組織學(xué)評(píng)級(jí)有效率優(yōu)于新輔助化療組，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較少，具有較高的近期療效與安全性。本研究結(jié)果顯示，兩組手術(shù)切除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、引流管留置時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)結(jié)果一致[11～12]。但亦有觀點(diǎn)認(rèn)為[14]，新輔助靶向治療對(duì)于組織層次與血管鞘影響較小，主要作用于腫瘤組織，未增加手術(shù)操作難度；而新輔助化療引起組織水腫、纖維化及粘連，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤區(qū)域解剖層次變差、血管鞘增厚、與血管壁粘連緊密，同時(shí)化療后血管脆性增加，術(shù)中分離難度增加，滲血增多。在術(shù)后并發(fā)癥方面，吉非替尼組與化療組病人均無圍手術(shù)期和術(shù)中死亡，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吉非替尼新輔助治療較化療方案未增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床應(yīng)用。兩組病人術(shù)后均出現(xiàn)切口脂肪液化影響切口愈合問題，既往文獻(xiàn)總結(jié)可能原因[15]：首先與電刀使用和縫合水平有關(guān)；其次與新輔助治療藥物作用相關(guān)。EGFR主要表達(dá)于皮膚表皮角化細(xì)胞、上皮脂肪層、外分泌腺體、毛囊濾泡以及樹突狀抗原呈遞細(xì)胞等，因此EGFR-TKI高度特異性作用于EGFR的同時(shí)，使EGFR表達(dá)富集區(qū)域的正常生理功能受損，進(jìn)而影響了治療后皮膚的愈合能力。而化療藥物通過影響正常組織細(xì)胞增殖和蛋白合成，造成切口愈合速率降低。隨訪期間，吉非替尼組累計(jì)死亡18例病人，中位生存時(shí)間為57.0個(gè)月；化療組累計(jì)死亡29例病人，中位生存時(shí)間為40.3個(gè)月；吉非替尼組病人中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于化療組，該結(jié)果與上述結(jié)果保持一致，符合本研究預(yù)期。

綜上所述，對(duì)于EGFR突變型ⅢA-N2期NSCLC病人，接受吉非替尼新輔助治療具有較好的療效、安全性、耐受性，圍手術(shù)期未出現(xiàn)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后恢復(fù)良好。仍需大樣本前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步提供可靠依據(jù)。