手術與放療間隔與新發膠質母細胞瘤病人腫瘤增長及預后的相關性

王勇 陶治鶴 田少斌

膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)是最難治愈的5大腫瘤之一,也是成人最常見的原發性惡性腦腫瘤,異質性和侵襲性較高,導致致殘率和病死率高,預后差[1]，其表觀遺傳學機制可能是異檸檬酸脫氫酶1和2基因突變、表皮生長因子受體異常激活、血小板源性生長因子受體異常激活、BRAF突變等。目前其治療方案是綜合治療,以最大限度地安全切除為主,并于術后輔以放療與化療[2-3]。膠質母細胞瘤是生長最快的實體瘤之一,盡早進行放療或許可抑制癌細胞增殖,改善預后,但目前對進行放療的時機仍未有統一標準[4]。山常國等[5]研究顯示，盡早進行放療可增加膠質母細胞瘤病人總生存期,降低死亡率,仇振巍[6]認為，手術與放療間隔時間并不影響膠質母細胞瘤病人術后預后。我們對80例新發膠質母細胞瘤病人的臨床資料進行回顧性分析。

對象與方法

一、對象

本院2013年6月～2016年8月收治的新發膠質母細胞瘤病人80例,年齡20～78歲,平均年齡(48.56±8.23)歲,男49例,女31例。按照術后行放療時間不同分為3組：<30天組(27例)、30～60天組(26例)和>60天組(27例)。納入標準:(1)均患有新發膠質母細胞瘤，其診療均符合《2014EANO指南:未分化神經膠質瘤和膠質母細胞瘤的診斷和治療》[7];(2)經組織病理檢查證實為膠質母細胞瘤;(3)均行手術切除。排除標準:資料不全者或在圍術期死亡者;復發膠質母細胞瘤或繼發性、多發性、多部位膠質母細胞瘤。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準。

二、方法

1.治療方法：所有病人入院后均完善相頭顱CT、MRI等檢查,明確病灶位置及大小,以非功能區作為手術入路,在不損害功能區的前提下,進行近全切除或部分切除最大限度地切除病灶,術后予以放療(總劑量60 Gy,分為30次)治療。同時，連續42天口服替莫唑胺(TMZ)膠囊(江蘇天士力帝益藥業有限公司,規格:50 mg/粒,國藥準字H20040637),劑量為75 mg/m2,每天1次。同步放化療期結束后4周,采用TMZ 5/28方案(TMZ 150～200 mg/m2,5天,28天為1個周期,共6個周期)進行輔助化療。3組病人一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 3組病人一般資料比較

2.觀察指標：記錄3組病人性別、年齡、發病部位、腫瘤直徑、術前KPS評分、手術切除范圍、美國東部腫瘤協作組織(ECOG)表現狀態評分等基線資料指標。 KPS評分是Karnofsky功能狀態評分標準,評分范圍為0～100分,分數越高,說明病人健康狀況越佳。近全切除定義為不考慮視覺殘留增強腫瘤的MRI切除,同時考慮到T1對比增強以及FLAIR信號信息[8]。總生存時間為病人首次手術時間至死亡或末次隨訪的時間。

3.隨訪：3組病人隨訪截止時間為2019年8月;記錄3組病人總生存期,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,分析死亡風險。

三、統計學處理

結果

1.3組病人3年總生存情況比較：3組病人隨訪期間各出現1例失訪,共失訪3例;<30天組3年總生存率為46.16%(12/26)，中位生存時間為32(10～36)個月；30～60天組3年總生存率為48.00%(12/25)，中位生存時間為32(9～36)個月；>60天組3年總生存率為42.31%(11/26)，中位生存時間為30(8～36)個月;Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,3組病人3年死亡風險比較，差異無統計學意義(Log-rank X2=0.046,P=0.977)。見圖1。

圖1 3組病人3年總生存時間比較

2.死亡組與存活組病人相關資料比較：死亡組病人年齡、KPS評分、手術切除范圍與存活組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。影響新發GBM病人生存時間的單因素分析，見表2。

表2 影響病人生存時間的單因素分析

3.影響病人死亡的危險因素分析：多因素COX回歸分析顯示，年齡≥65歲(HR=2.162)、術前KPS評分<80分(HR=1.634)、部分手術切除(HR=3.241)是導致新發GBM死亡的危險因素,見表3。

表3 影響病人死亡的COX回歸分析

討論

GBM是難以治愈的最常見中樞神經系統惡性腫瘤之一,主要表現為頭痛、肢體癱瘓、癲癇、視力障礙、感覺障礙、失語等神經壓迫癥狀,甚至死亡，其發病率較高,病死率和致殘率高[9-10]，目前其治療標準是最大范圍地安全切除,但由于GBM侵襲性強,部位特殊,難以真正做到完全切除,常輔以放化療[11]。GBM癌細胞增殖速度迅猛,存在早期放療抑制腫瘤增長,并改善預后的可能。梁進華等[12]提出，對于GBM病人,盡早在術后進行放療可增加其總生存時間。Loureiro等[13]持不同看法。目前，對于是否盡早進行術后放療以及最佳手術與放療間隔仍缺乏足夠的循證醫學證據。

本研究GBM病人的3年的存活率為45.45%,與鐘瓊等[14]報道的存活率相近。年齡、術前KPS評分、手術切除范圍均對GBM病人的生存情況有影響,與鄭宗泰等[15]、Jiang等[16]研究結果一致。對于老年人,機體基礎疾病較多,手術耐受能力下降,較多接受部分切除手術,術后接受放化療幾率下降,無法更好清除殘余的癌細胞,導致OS較短,預后較差[17]。術前KPS評分越高,說明病人的機體狀況越好,越能耐受手術與放化療。在放化療過程中,可利用異檸檬酸脫氫酶1和2(IDH1/2)基因突變、表皮生長因子受體異常激活、血小板源性生長因子受體異常激活、BRAF突變等表觀遺傳學特征,予以生物靶向治療。手術切除范圍越大,腫瘤對腦組織的壓迫作用越小,顱內壓越接近正常范圍,為后續的放化療提供良好的耐受能力[18]。手術殘留癌細胞是引起GBM病人術后原位復發的主要原因,應最大限度切除腫瘤,爭取全切除,達到磁共振顯示T1增強消失,T2、FLAIR異常信號可較前無明顯變化，減少癌細胞殘留,抑制腫瘤增殖,改善預后[19-20]。

性別、發病部位、腫瘤直徑、ECOG表現狀態評分、手術與放療間隔均對GBM病人的平均OS無統計學意義上的影響,與Vaness等[21]研究結論一致。Sun等[22]、何東杰等[23]認為，手術與放療間隔延長,未及時抑制癌細胞增殖,腫瘤體積增大,壓迫正常腦組織,顱內壓增高,可造成病人OS縮短,存活率下降,這可能與本次研究樣本量較少,GBM的病理分級等有關。本研究為單中心、回顧性研究,實驗樣本量僅為80例,未對腫瘤分子進行相關研究,且不可避免地存在不同程度的主觀及客觀誤差,還需進一步進行更大樣本量的前瞻性、多中心性研究,以探索治療GBM的最佳手術與放療間隔時間。

綜上所述,對于新發GBM病人,術后與放療時間間隔對于預后并無明顯影響,而年齡、術前KPS評分和手術切除范圍會影響病人不良預后。