保肝藥物預防抗腫瘤藥引起的藥物性肝損傷回顧性分析

陸楊，王覓覓，賈鈺瑩，方隆基，孫帆，李永霞

作者單位：中國人民解放軍海軍安慶醫院藥劑科，安徽 安慶246003

近年來我國惡性腫瘤發生率顯著上升，2012年全國惡性腫瘤發病率為264.85/10萬，新發惡性腫瘤約為358.6萬例，因惡性腫瘤死亡人數達218.7萬［1］。臨床上惡性腫瘤治療包括手術、放射治療、化學治療，其中化療是目前針對惡性腫瘤治療的主要方法之一，具有無可替代的作用［2］。WHO 統計結果表明，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）占肝病導致的死亡數已上升至第5 位［3］，是臨床常見的藥源性疾病［4］，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占DILI的20%～25%［5-6］.因此，化療藥物肝損傷的防治仍是一個重要的醫學難題。臨床醫師為預防化療所致DILI 會常規給予保肝藥。但保肝藥物過度使用不僅增加了藥品毒副作用和病人的經濟負擔，還可能干擾化療藥的療效，此類藥物預防性應用臨床確切療效尚有爭議［7-9］。如何避免接受化療病人預防性保肝藥物的過度使用，有待研究。本研究回顧476例化療病人，進行多因素對比分析，以期發現與抗腫瘤藥物所致肝損傷的高危因素，為臨床藥師干預、指導我院化療病人保肝藥物的合理使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國人民解放軍海軍安慶醫院2018年1—12月抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷病人476例臨床資料。納入標準：（1）已確診為腫瘤并在住院期間進行化療；（2）住院期間使用/未使用保肝藥；（3）化療前、后均進行肝功能檢測。排除標準：（1）化療前肝功能指標已出現異常；（2）在肝功能檢測之后、化療前使用具有明顯肝臟損傷藥物［10］（如抗結核藥物、非甾體類抗炎藥、抗HIV病毒藥物等）；（3）聯合使用具有明顯肝臟損傷藥物（如抗結核藥物、非甾體類抗炎藥、抗HIV病毒藥物等）；（4）化療后4 d內進行肝功能檢測；（5）合并肝臟其他治療（如肝臟放療、肝動脈栓塞治療）；（6）化療藥物使用不合理。

按照納入和排除標準，篩選病歷分別納入對照組（未預防使用保肝藥）和治療組（預防使用保肝藥）。本研究獲得病人或其近親屬的知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法 統計兩組病人基本信息（性別、年齡），住院天數，藥品費用，抗腫瘤藥物／保肝藥（包括復方甘草酸苷片、膠囊、注射液，異甘草酸鎂注射液，多烯磷脂酰膽堿注射液，還原型谷胱甘肽注射液，注射用腺苷蛋氨酸，雙環醇片）用藥品種、品種數、給藥途徑、療程等；是否有肝臟疾病，抗腫瘤藥物使用前后的部分肝功能指標變化情況。

按照研究法中肝功能指標記錄情況計算，依據指南［11］所規定：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。其中R＝（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。

1.3 統計學方法 采用GraphPad Prism（7.0）統計學軟件分析。計量資料以描述，t檢驗；計數資料以率和百分比（%）描述，χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 治療組共納入273例，其中男149例，女124例，年齡（58.71±0.73）歲；對照組共納入203例，其中男122例，女81例，年齡（60.11±0.78）歲。兩組性別與年齡一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組平均住院天數與人均藥品費用比較 兩組住院天數比較，差異無統計學意義（P＝0.63），治療組人均藥品費用較對照組超538.3 元，超出比例達19.7%，差異有統計學意義。見表1。

表1 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷476例住院天數與人均藥品費用比較/

表1 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷476例住院天數與人均藥品費用比較/

例數203 273組別對照組治療組t 值P 值住院天數/d 10.78±0.34 10.64±0.29 0.310 0.630人均藥品費用/元2 738.7±106.2 3 277±114.7 3.337 0.010

2.3 肝功能損傷發生率對比

2.3.1 總樣本比較 總樣本組中治療組與對照組肝損傷發生率差異無統計學意義（P＞0.05），兩組性別之間肝損傷差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 抗腫瘤藥物致藥物性肝損傷病人476例肝功能損傷發生情況比較/例

2.3.2 分層樣本比較 對年齡、合并肝臟疾病、聯合化療、連續多日化療（≥3 d）進行分層樣本比較，對照組中高齡（A）、合并肝臟疾病（B）、連續多日化療（≥3 d）（D）病人藥物性肝損傷發生率顯著高于治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示可作為獨立高危因素進行組間對比。選擇組間差異有統計學意義的三個獨立因素進行多因素組合考察分析：治療組和對照組A+B、A+D、B+D二因素組較單因素肝損傷組發生率均有上升，提示高危因素引起的肝損傷具有疊加性；另外，經預防性給予保肝藥，A+B組、A+D組、B+D組肝損傷發生率顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組A+B+D 三因素肝損傷發生率差異無統計學意義。見表3。

表3 是否預防性給予保肝藥肝功能損傷發生情況亞組比較/例

2.4 肝損傷藥物使用分析 統計治療組與對照組藥物性肝損傷病歷中化療藥物使用例次及占比，環磷酰胺（11）、紫杉醇（10）、氟尿嘧啶（8）是引起藥物性肝損傷頻率最高的三個藥物。見表4。

表4 藥物性肝損傷化療藥物使用例次及占比

3 討論

我國是惡性腫瘤的高發國家，近年來腫瘤發病率呈上升趨勢。臨床上化療藥物應用十分廣泛，其不良反應已成為腫瘤治療的常見臨床問題［12］。為預防化療藥物所致藥物性肝損傷，臨床醫師習慣性給予化療病人保肝藥，不僅會增加病人醫療負擔［8］，還可能會忽略藥物本身的副作用及聯合用藥對機體的影響［13］。

本研究在入組病歷是制定了系列排除標準。對于化療前肝功能指標已出現異常考慮為治療性用藥；聯合應用具有明顯肝臟損傷藥物會干擾本研究最終統計結果，予以排除；部分病人患有基礎疾病，為控制化療帶來的風險，要進行一定時間的藥物治療，雖化療前肝功能檢測正常，如使用了肝臟毒性藥物，也會干擾化療后肝功能檢測，予以排除；化療藥物引起的肝功能損傷具有時限性，主要發生在化療5 d 后，化療與檢測間隔時間較短（≤4 d），可能帶來假陰性結果，亦予以排除；對于合并肝臟放療、肝動脈栓塞治療病人其肝細胞均有不同程度損傷，屬治療性用藥，予以排除；化療藥物使用不合理所致肝功能損傷屬藥害事件，不屬藥品不良反應，因此予以排除。

分析數據發現，廣泛性應用保肝藥并不能降低化療藥引起藥物性肝損傷發生率和縮短病人住院時間，反而增加病人藥品費用，同時也增加了潛在的藥物不良反應及相互作用風險［14］，進而影響病人的化療效果及預后，且遵循說明書中的劑量要求再結合病人具體情況調整用藥劑量，男性和女性之間藥物性肝損傷發生率差異無統計學意義。為進一步縮小化療引起藥物性肝損傷預防性用藥群體，尋找不同因素對藥物性肝損傷發生率的影響，先通過查閱文獻［5］，選出部分高危因素。通過對照組與治療組組間藥物性肝損傷發生率對比發現，高齡、伴肝臟疾病、化療藥連續多日使用（≥3 d）是易致藥物性肝損傷高危因素，當病人存在以上情況時更易引起藥物性肝損傷，然而經過預防性給予保肝藥，可降低藥物性肝損傷發生率。在聯合化療時預防性給予保肝藥并未顯著降低藥物性肝損傷發生率，可能是臨床醫生充分考慮聯合用藥帶來不良增加，在藥物劑量上有所調整，較單藥化療劑量時有所減少。表2 數據結果還顯示，各種因素之間具有疊加效應，可進一步增加藥物性肝損傷風險，但預防性給予保肝藥后藥物性肝損傷發生率降低。另外，表2結果中A+B+D 組數據統計未呈現疊加效應，可能與該組樣本量較少有關，后續研究應進一步擴大樣本數。總之，對于無上述高危因素的病人，不建議預防性給予保肝藥；如病人存在高齡、伴肝臟疾病、化療藥連續多日使用（≥3 d）中的一種或兩種高危因素建議預防性使用保肝藥，理論上存在三種高危因素時也應預防性使用保肝藥，但由于本研究樣本量少，未得出肯定結論，有待后續研究。

除此之外，研究者還分析化療藥物引起藥物性肝損傷頻率，如表3所示，環磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、替吉奧、多西他賽、卡培他濱、奧沙利鉑、順鉑、奈達鉑、阿霉素在本研究中引起藥物性肝損傷例數較多，提醒臨床醫生使用這些藥物時應格外關注其可能存在的肝臟毒性。其中，6 例因環磷酰胺+紫杉醇聯合用藥致藥物性肝損傷，提示聯合用藥時臨床醫師因充分考慮不良反應疊加效應，值得臨床醫生高度重視［15］。

不足之處：作為小樣本回顧性研究，為臨床僅能為臨床提供一定的參考價值，如果有條件應該開展一些前瞻性研究，提供更高級別的證據；同時，因研究者認知有限，研究方法可能存在一定漏洞，未充分考慮影響化療藥物引起藥物性肝損傷的主要因素，例如：腫瘤病人PS 評分、腫瘤分期、化療次數等，后續研究可繼續加入。

綜上，作為臨床藥師應以專家共識、藥品說明書為準繩，參考相關文獻資料，對于有爭議臨床問題通過回顧性研究或與臨床醫師一起，在不違反倫理的情況下開展一些小規模的臨床研究，為臨床醫師合理預防性使用保肝藥提供準則。同時，臨床藥師應依據準則加強監督保肝藥預防性使用的合理性，減少不合理使用給病人帶來的危害及經濟負擔；并對是否使用保肝藥進行評估，協助醫師做到用藥個體化，保證用藥的合理性、安全性、有效性。