基因剪刀是把好剪刀嗎？

解一章

在對基因進行編輯后，造成的影響可能會長期留在人類的基因組里。人們是否有權決定后代的基因性狀？

2020年諾貝爾化學獎，花落法國科學家埃馬努埃萊·夏龐蒂埃與美國科學家詹妮弗·道德納，以表彰她們“開發出一種基因組編輯方法” —基因技術中最犀利的工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀。這也是諾貝爾化學獎首次被兩位女性科學家共享。

CRISPR技術獲獎，可以說是眾望所歸，其對生命科學的基礎科學研究所產生的推動作用是前所未有的，對于現代生物學發展具有重要意義。另一方面，CRISPR/Cas9基因剪刀不到十年時間就拿到諾獎，的確令人驚嘆，這也更證明這項基因編輯工具的強大。

更程序化、更靈活方便的基因剪刀出現，使得整個基因編輯領域出現了爆發性的發展。但技術成本降低、技術發展加快、資本大量入局的同時，臨床應用的缺乏監管與立法缺位也引發人們的擔憂。

在2018年轟動全球的“基因編輯嬰兒”事件中，南方科技大學原副教授賀建奎就是利用CRISPR技術來修改一對雙胞胎的基因，以期嬰兒出生后即能天然抵抗艾滋病。這項飽受爭議的基因編輯操作令各界嘩然。詹妮弗·道德納曾對此表示，應該限制對人類胚胎細胞的基因編輯僅僅用于確切的未被滿足的醫學需求。

事實上，她也一直在呼吁全世界暫緩臨床上有關CRISPR在人類胚胎上的任何應用?！叭绻麤]有深思熟慮并討論其中的風險和可能的并發癥，那是不負責任的表現。”

CRISPR/Cas9基因剪刀究竟是媲美上帝的完美剪刀，還是會失控的惡魔鐮刀？

一把神奇的剪刀

同歷史上許多重大的科學發現一樣，發現基因剪刀的過程也是意外。

在夏龐蒂埃對化膿性鏈球菌的研究中，她發現了一個以前未知的分子tracrRNA。她的研究表明，tracrRNA分子正是細菌古老的免疫系統CRISPR/Cas的一部分，該免疫系統通過切割病毒的DNA解除了它們的武裝。

病毒和細菌的斗爭一直都在發生，這部斗爭史要比人類的歷史還要久遠。病毒總是攻擊細菌，然后將自己的DNA注入細菌體內，試圖產生更多的病毒顆粒，但這往往會導致細菌死掉。于是，在漫長的演化過程中，細菌也成功演化出了一套防御系統，即CRISPR系統。

看上去像普普通通的DNA序列，但CRISPR卻有著神奇的功效。CRISPR的意思是“規律成簇的間隔短回文重復”，這是一種機制—它允許細胞隨時記錄被感染到的病毒，并且這些片段DNA會遺傳到細胞的后代，所以能一直保護好幾代細胞不受病毒感染，始終持有受感染的記錄。

有科學家形容，這就像是細胞的一張基因疫苗接種卡。

整個切割步驟，伴隨著精密而敏銳的搜索過程?！靶l兵”蛋白質綜合體搜尋細胞里所有的DNA，找到符合所結合的RNA序列的位點。當這些位置被找到后，這個綜合體會與DNA結合，并允許Cas9蛋白質像刀一樣切斷病毒DNA，簡單而精確。所以，用DNA剪刀來形容這個Cas9 RNA標記復合體是精妙的比喻。

2011年，夏龐蒂埃在發表該研究以后，與道德納合作，后者是具有豐富RNA知識的資深生物化學家。她們成功地在試管中重建了細菌的遺傳剪刀，并簡化了剪刀的分子成分，使其更易于使用。改造以后的剪刀不僅能識別病毒的基因片段，還能識別任意的DNA片段。由此，研究人員獲得了一種加強版的基因編輯工具。

如此高效又好用，這把神奇剪刀一下子就爆火了?？梢哉f，人類基因編輯步入一個嶄新時代。

強大的工具

其實基因工程并非新技術，早在1970年代就已經發展起來了。為人熟知的包括DNA測序技術、DNA復制技術、DNA修改技術等。盡管這些技術有著廣闊的前景，但一直以來，由于普遍存在著效率不高、操作太復雜、成本昂貴等問題，大部分科學家并不在實驗室采用，也鮮少應用于臨床。

但從2012年起，夏龐蒂埃和道德納發現CRISPR/Cas9基因剪刀以后，基因工程技術的使用得到了激增?？茖W家們可以用Cas9蛋白質，以超乎想象的精準度來消除或插入特定DNA片段到細胞中。這為過去根本無法完成的事情帶來了可能。

這是一次飛躍：使用舊的基因工程技術，相當于每次安裝一個軟件就要把電腦升級一次。但CRISPR技術卻相對簡單，只要利用一些RNA小片段就能簡單編輯，如同使用文字處理軟件在一個文檔中修改錯別字。

諾貝爾化學委員會主席Claes Gustafsson表示，這項基因工具蘊含著強大的力量，影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎科學，而且推動了創新作物的誕生，未來還將會為突破性的新醫學療法指明方向。

在醫學上，專家對于CRISPR/Cas9基因剪刀的功用也抱有期待，許多臨床試驗都已在進行當中。以全球最常見的致死因素癌癥而言，如果發現人體內某一癌癥的致病基因，就可能利用基因剪刀剪掉致癌基因，以預防和治療癌癥。很多罕見病和遺傳病都是由基因突變和基因編碼產生的，如苯酮尿癥、重型地中海貧血等，基因剪刀的出現也為從根本上治愈這些疾病帶來希望。

CRISPR/Cas9基因剪刀為生命科學的突破增添了太多可能，人們也期待這些遺傳剪刀為人類帶來更多利益。但與此同時，爭議也隨之而來。

瘋狂的冒險

2018年11月26日，賀建奎宣布，一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月健康誕生。一時之間，基因編輯技術引發了暴風驟雨般的巨大爭議。

在此事件中，賀建奎及其團隊利用CRISPR技術，對攜帶HIV病毒的男方的一對雙胞胎女嬰的胚胎基因進行編輯，敲除人體的一段可以和HIV發生輔助反應的CCR5基因，使其天生自帶HIV免疫體質。在人類基因組編輯峰會上，賀建奎稱整個試驗有7對夫婦進入了研究，有31個發育成了囊胚。

被廣泛討論的首先是倫理問題。賀建奎顯然邁過了“14天期限”標準的紅線，即使用人類胚胎體外研究不得在體外培養人類胚胎超過14天。他的研究跳脫了倫理審查的規范，以狡黠、粗陋的方式魯莽地挑戰了人類科研的邊界。

122位科學家旋即聯名對“首例免疫艾滋病基因編輯嬰兒”進行強烈譴責：“全球的生物醫學科學家們不去做、不敢做，就是因為脫靶的不確定性、其他巨大風險以及更重要的倫理。這些不確定性的可遺傳的遺傳物質改造，一旦做出活人就不可避免地會混入人類的基因池，將會帶來什么樣的影響，沒有人能預知?！?/p>

一方面，科學家們擔憂雙胞胎孩子在出生后的基本健康無法得到確保;另一方面，賀建奎的研究已經超出了疾病、生殖基因修改，而是修改生殖基因以求基因增強。

人們一下子被置于暫時無解的倫理困境。人類的基因在自然界漫長的進化過程中，經過無數次的編輯最終形成現在的樣子。人們擁有了可以對基因進行可遺傳性狀的編輯工具，在對基因進行編輯后，造成的影響可能會長期留在人類的基因組里。人們是否有權決定后代的基因性狀？如果基因編輯使得后人在智力、體力等方面優越于普通人，人類的社會又當如何面對這種前所未有的沖擊？

早在2015年，《經濟學人》雜志就探討過CRISPR用于定制嬰兒的話題。文章尖銳地指出，基因編輯帶來了父母可能做出不是最有利于他們的孩子的選擇的擔憂。比如說，聾啞的父母可能更傾向于他們的后代也是聾啞人;有抱負的父母可能想不惜代價提高孩子的智力，即便這會以其他方式影響孩子的人格。再者，如果微調基因讓孩子變得更聰明成為可能，這個選項真的應當只局限于富人嗎？

文章還擔憂道：“CRISPR被用于定制嬰兒將需要數年，甚至有可能是數十年的時間……終有一天，可生長發育的胚胎會為了治療方面的原因或者非醫學的增強而被設計出來。”然而僅僅三年后，全球首例基因編輯嬰兒就誕生了。

審慎運用CRISPR技術

CRISPR成為近幾年的熱門話題，甚至獲得諾貝爾獎，并不意味著人類已經全然掌握這項技術。CRISPR技術在生物學科研中的使用相當成熟，但在醫學臨床上的應用仍很稚嫩。

作為一項發展才短短數年的基因編輯技術，人們對于CRISPR的認識仍然不足。即使在技術層面，CRISPR技術還有不完美的地方。首要的擔憂是它存在較高的脫靶風險。這把剪刀在修改目標基因時，有可能把不該編輯的基因給編輯了，甚至可能危及細胞中的某個關鍵基因。如果脫靶，會對個體和生命產生意想不到的后果。在目前，脫靶效應仍無法解決。

在全世界研究人員都在不斷探索CRISPR/Cas9應用的同時，兩位發現者也不斷強調背后的倫理問題。道德納多次呼吁全世界暫緩任何臨床上有關CRISPR在人類胚胎上的應用，給一些時間認真思考各種不同的CRISPR應用。

強大的剪刀伴隨著潛在的風險。在臨床實踐上，CRISPR的剪切意外盡管在實驗室里無關緊要，但如果應用在人體上，就可能造成嚴重的傷害。這需要相當長的時間來確保CRISPR技術在醫學上的應用是安全的。

對于人類基因的編輯，更多的困惑需要明確的解答。生物學對于人類許多特征的起源知之甚少，人類此時來扮演上帝充滿著太多風險。CRISPR所帶來的改變是不可逆的，基因里被添加的東西將永遠地繼承下去。

基因編輯或許也來到了一個需要冷靜的時刻。顯而易見，基因剪刀有著遠大的遠景。但唯有讓這種技術更加可靠、安全，基因編輯的發展才能真正造福于人類。