基于病證結合的肝硬化診治理論探討與臨床實踐

劉成海 幸鷺 趙志敏

摘要?肝硬化病因多種、病情復雜，目前單純的中醫或西醫方法均不足以滿足臨床需求，需要中西醫結合，以提高臨床療效。肝硬化的病證結合診治是中西醫結合的具體體現，診斷上宜據病分證，即依據西醫病名，明確肝硬化的病因分類、程度分期及其并發證等，而后根據主癥表現而中醫辨證分型。我們發現肝硬化的中醫證型與疾病分期有關，可進一步研究分期辨證與據因辨證的中醫證候特征。治療上，當中西結合、優勢互補，我們觀察證實西醫病因治療與中醫辨證治療相結合，可提高肝硬化療效。但需注意具體病因肝硬化的病證結合治療策略，如中西藥物序貫或同時治療，更要強調研究過程的規范性與療效評價的可靠性。以優化療效顯著、宜于推廣的肝硬化中西醫結合診療方案，發現中醫藥的特色優勢作用，促進提高肝硬化的診療水平。

關鍵詞?肝硬化;疾病;證候;病證結合;診斷;治療;療效評價

Abstract?Liver cirrhosis， with a feature of heterogeneity due to various etiologies and different disease conditions， could not be cured or efficiently treated by traditional Chinese or Western medicine alone. The diagnosis and treatment of combined disease and syndrome of liver cirrhosis is a concrete manifestation of the combination of traditional Chinese and Western medicine. The diagnosis should be based on disease classification， that is， according to the name of the disease in Western medicine. The etiology classification， degree stage and concurrent syndrome of liver cirrhosis were clarified， and then the TCM syndrome differentiation was based on the main symptoms. We found that the TCM syndrome types of liver cirrhosis are related to the stage of the disease， and we can further study the TCM syndrome characteristics of staging and syndrome differentiation based on causes. In terms of treatment， when it was the combination of Chinese and Western medicine and complementary advantages， our observations have confirmed that the combination of Western medicine and traditional Chinese medicine can improve the efficacy of liver cirrhosis. However， it is necessary to pay attention to the combination of disease and syndrome treatment strategies for specific causes of liver cirrhosis， such as sequential or simultaneous treatment with Chinese and Western medicine， and more emphasis should be given on the standardization of the research process and the reliability of efficacy evaluation. In order to optimize the treatment plan of integrated traditional Chinese and Western medicine for liver cirrhosis with significant curative effect and suitable for promotion， we discovered the characteristic advantages of traditional Chinese medicine and promoted the improvement of the diagnosis and treatment of liver cirrhosis.

Keywords?Liver cirrhosis; Disease; Syndrome; Disease-syndrome combination; Diagnosis; Treatment; Efficacy evaluation

中圖分類號：R256.4;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.001

肝硬化是多種慢性肝病的病理結局，是一組異質性很高的臨床疾病。這種異質性不僅表現為引起肝硬化的病因眾多，不同病因的肝硬化在病理生理機制、臨床表現與預后轉歸等方面均有顯著區別;而且即使同一病因的肝硬化，其病情程度也是大相徑庭，從臨床表現可有代償期、失代償期與惡化期等不同分期，可出現上消化道出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等多種并發癥;且1年內死亡率差異巨大，可從1%～67%[1]。

證候是中醫學的基石，指疾病發生發展演變中某階段以及患者個體當時所處特定內、外環境本質的反映[2]，辨證論治是中醫學的特色與價值表現。然而中醫學自古即有“病”的概念，漢代張仲景《金匱要略》[3]各篇均以“辨病脈證治”為題，例如“辨黃疸病脈證并治”，凸顯“黃疸”這一主癥的疾病，描述其主癥、病機、治法及不同病因的黃疸分類——如谷疸、酒疸、女勞疸等。并在病下分證，包括兼夾瘀血、虛損等不同，進行針對證候的治療，隨癥加減，即體現了辨病論治與辨證論治相結合的思想。

“病”“證”關系是臨床診治的重點，“病證結合”主要有如下幾種形式：中醫的病與中醫的證結合;中醫與西醫雙重診斷模式;西醫的病與中醫的證結合[4]。隨著時代發展，當下中醫臨床實踐主要以第3種形式為主，所言之“病”大多指西醫的病。診斷上，首先明確其所屬何種西醫疾病，包括病因、分期等情況，再病下分證，了解患者的中醫證候類型;治療上，采取針對疾病的西醫治療，也采取針對中醫證候的方藥，這種病證結合、中西聯用的模式已經成為當今臨床實踐的普遍范式[4]。肝硬化也概莫能外。本文即結合我們近年來在肝硬化病證結合方面診斷治療工作，進行相關歸納與思考。

1?病證結合是肝硬化診治的現實需求與必然選擇

近年來隨著肝病相關病毒學、免疫學、治療學的發展，肝臟病學包括肝硬化疾病的診療取得了突飛猛進的發展[5]。比如，自丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）發現25年后，發明了直接抗病毒藥物，可以特異、高效地清除HCV[6];乙肝疫苗的應用大大減少了新發乙肝，而核苷核苷酸類抗病毒藥物明顯減輕肝炎、延緩肝癌等的發生[7]。此外，內鏡介入、肝臟外科手術包括肝移植等，對于肝硬化門脈高壓癥、肝臟腫瘤等均取得良好治療效果。但是，肝臟疾病原因眾多，許多肝病如目前占肝臟第一位原因的非酒精性脂肪性肝病尚無特異有效的治療方法;有的受到可及性限制，如肝移植在器官獲得、費用等均有局限;更為重要的是，有的雖然有特異病因治療，但卻也無法徹底解決其引起的肝病，例如HCV的清除不等于慢病丙型肝炎的治愈，不少患者在HCV清除后尚有肝硬化或腫癌的存在或發生[8]。對于我國與東南亞廣泛流行的乙肝患者，目前僅僅是抑制乙肝病毒復制，尚無法清除病毒，因此，這些乙肝病毒低水平復制、肝臟免疫微環境改變等原因導致肝纖維化/肝硬化可依然存在和發展[9-10]。肝硬化是慢性肝病的病理歸屬與臨床結局，病因治療是其首要措施，抗肝纖維化是必要方法，手術或移植是后期挽救方法。目前尚無抗肝纖維化的西藥，而病因治療與挽救措施又都存在不少局限，因此，積極發揮中醫藥的特色[11]，以優勢互補、解決臨床需求，提高療效，是當下臨床實踐的必然選擇。

肝硬化隸屬于中醫學的“癥積”“黃疸”“脅痛”“臌脹”等范疇，中醫學在長期實踐對該病積累了豐富經驗，如東漢張仲景著重于“黃疸”“肝水”“肝著”“積聚”等，北宋錢乙發展了“五臟證治論肝”的理論，明張景岳提出“積聚四法、黃疸四因”，清葉天士倡“肝為剛臟、陽化內風”之說，清王旭高強調“氣、風、火、虛”，立“治肝八法”等。但是傳統中醫肝病理論于當下診療實踐存在明顯時代局限性。診斷上，雖然中醫西醫對“肝”與“肝病”的文字表述一致，但內涵與范圍相去甚遠，中醫之肝多為藏象功能概念，中醫肝病不僅涵蓋西醫肝炎、肝硬化等消化系統疾病，也包括頭痛或眩暈（肝風內動證、肝陽上亢證）等神經系統疾病，經期乳房脹痛、情緒異常（肝郁氣滯證）等婦科疾病。而西醫的肝病有的則不在中醫肝病范疇，如肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血為中醫血證、許多肝病患者僅表現為乏力則為中醫虛勞等。由于中醫的疾病與證候診斷主要以患者的主述癥狀為主，即或與西醫肝病關聯密切的中醫肝病，診斷上也有以下問題：1）主癥過多，難分主次。例如肝硬化失代償期患者可同時出現黃疸、脅痛、腹水等癥，可歸屬于黃疸病、積聚病、鼓脹病、脅痛病等不同范疇，究竟以何為中醫病名？2）主癥過少，難以辨識。肝臟是個沉默器官，許多代償期肝硬化患者無癥可辨，中醫疾病或證候辨識困難。3）特征不清，內涵模糊。例如，以“脅痛”病名診斷肝硬化與肝癌，雖然通過證候分型并與疾病分期關聯，可大致了解患者疾病特點與程度，但是無法反映患者疾病的內在特征，如病因、病性（肝硬化與肝癌良性惡性不同）、程度等;且不同原因的肝硬化其癥狀與中醫證候表現也不一樣，這種簡單統一的診斷掩蓋了肝硬化的異質性特征。因此，基于“審證求因、綜癥為病”的中醫肝病疾病的病名診斷容易引起混淆，或可擯棄;而傳統中醫證候歸納亦需要結合參以現代醫學發展更新。

中醫治療肝硬化等肝病多為辨證中藥，療效評價多以改善患者的癥狀或體征為主。對于病因等診斷明確肝硬化，如果不采用具有循證醫學證據、特異有效的西醫治療方法，如抗乙肝或丙肝病毒，顯然有違醫學倫理，不符合患者利益與管理要求。而療效判斷，癥狀改善固然有意義，但是更需要肝硬化疾病的客觀、關鍵指標改善。例如，肝硬化患者如果僅僅納差、乏力、等消化道癥狀或者舌脈象改善，而肝組織纖維化、肝功能與門脈壓力等的程度沒有明顯改善或惡化，則這些癥狀變化的意義不大，患者很可能癥狀再現，且預后不良。此外，對于這種療效評價的設計與過程也需要遵循現代醫學的GCP原則，否則中醫藥的療效很難得到確實檢驗，也不利于中醫的發展。因此，病證結合也是中醫臨床的需要，中醫辨證需要全面與西醫疾病的診斷、治療、療效評價等相結合而發展。

2?肝硬化病證結合的診斷進展

乙肝肝硬化是我國最為常見的病因，分為代償期、失代償期與惡化期不同階段。肝硬化的中醫證型主要為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證[12]。觀察發現，如果以西醫的疾病階段來關聯中醫證型分析，乙肝肝硬化的中醫證型呈疾病階段性變化。在乙肝慢性炎性反應階段，多為肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡等證型表現，但發展至肝硬化代償期多以氣陰不足、瘀血阻絡為主[13]。而且，肝硬化不同階段的不同中醫證型患者具有共性證候特征-氣虛血瘀[14]。我們進一步采用肝臟儲備功能以及有效肝血流量等客觀病理生理指標，分析163例乙肝肝硬化患者中醫證型的特征，發現肝臟儲備功能（ICG-R15、Child-pugh分值）呈現肝郁脾虛證/肝膽濕熱證>肝腎陰虛證>瘀血阻絡證>脾腎陽虛證的趨勢;肝臟血流量灌注呈現肝膽濕熱證>肝郁脾虛證>瘀血阻絡證>肝腎陰虛證>脾腎陽虛證的趨勢[15]。提示乙肝肝硬化患者的中醫證型存在肝臟儲備功能及肝有效血流量差異，且具有一定的疾病分期特點。

此外，我們對329例原發性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）患者的中醫四診信息進行聚類分析，結果發現PBC患者主要表現為以下8種證型，包括脾氣虧虛證、肝腎陰虛證、肝血虛證、肝氣郁結證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、肝郁脾虛證和肝膽濕熱證;其基本證型為脾氣虧虛證[16]。同時發現證型分布與疾病病理分期有密切聯系，脾氣虧虛證貫穿于各個階段，Ⅰ期和Ⅱ期多見肝氣郁結證，Ⅲ期多見肝腎陰虛證，Ⅳ期以肝血虛證多見。此外，我們運用磁共振成像（NMR）技術識別PBC患者血清中獨特的生物標記物，構建了PBC的血清診斷模型：p=-12.22-3.46×lg（4-羥基脯氨酸）+6.62×lg（3-羥基異戊酸酯）-2.44×lg（檸康酸）-3.80×lg（丙酮酸鹽），這些代謝標志物與證型也有一定關系[17]。

對于肝硬化的常見并發癥—腹水，我們文獻調查發現其中醫證型主要為氣虛血瘀、氣滯血瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛、肝脾血瘀、氣滯濕阻、脾虛水泛、濕熱蘊結八證[18]。此后歸納為基本證型—氣虛血瘀，主要證型——氣滯濕阻、濕熱蘊結、脾腎陽虛、肝腎陰虛四證[19]。朱震亨曾言此病之起，或三五年，或十余年，根深矣，勢篤矣”，病程多分初期與后期，我們近年臨床觀察發現，后期難治性腹水患者多表現為肝腎陰虛，尤其是脾腎陽虛，癥見血壓下降、神疲乏力、納差便溏等，用“真武湯”加減，可溫陽利水。

由此可見，不同病因與程度的肝硬化疾病其中醫證型不一，且證型具有一定的病理生理基礎與疾病分期特點。

3?肝硬化的病證結合治療實踐

傳統的病證結合治療主要體現在“同病異治”，即同一疾病由于證候差異而治法不同。而基于現代疾病的病證結合，可包括西醫疾病治療+相同中醫證候治療;西醫疾病治療+不同中醫證候治療等不同模式。前者主要由于疾病存在共性中醫證候病機，因此可采用相同的中藥，尤其是中成藥，以彌補西藥治療之不足。

比如，針對乙肝肝硬化代償期患者，我們以恩替卡韋（Entecavir，ETV）加扶正化瘀安慰劑為對照，采用ETV抗乙肝病毒、加用扶正化瘀片益氣養陰、活血化瘀的方案，以治療前后2次肝活檢為主要療效指標，結果發現：無論是逆轉肝組織纖維化，還是改善超聲影像學等，ETV+扶正化瘀片組（248例）明顯優于安慰劑對照組（257例）[20]。

對于PBC進展至肝硬化階段，在熊去氧膽酸緩解膽汁淤積這一主要病理環節的基礎上，聯用健脾補腎方（四君子湯與二至丸合方），臨床觀察到可較好改善患者的乏力、腹脹等癥狀。后臨床發現血瘀癥狀改善不明顯，因此，我們在健脾補腎方基礎上加用補血活血的赤芍、當歸、雞血藤等中藥，形成加味健脾補腎方，也稱膽淤方。臨床應用膽淤方聯合熊去氧膽酸治療脾腎兩虛證PBC患者，不僅明顯緩解患者的乏力、納差、口干口苦、腹脹等不適癥狀，且肝功能指標（ALT、AST、ALP和γ-GT）均較治療前顯著下降，尤其是γ-GT下降幅度較單純熊去氧膽酸組更加顯著。以上結果提示膽淤方對PBC肝硬化患者具有協同增效的作用。這些工作不僅提高了臨床診療效果，也驗證了肝硬化階段的中醫證候特點，證實了病證結合治療的正確理念[21]。

4?展望與結語

病證結合的本質是中西醫結合。自近代匯通派醫學，100多年中西醫結合探索取得了許多成績，但是仍有許多問題有待解決與發展，比如在理論上如何實現有機融合，在實踐中如何形成共識規范？等等。聚焦于單個病種，從病證結合的臨床療效入手，繼而詮釋其原理機制，再多個病種間研究相互交流，可能是一種途徑。

肝硬化的病證結合診斷上如前所述當為病下分證，對于引起肝硬化的疾病原因應可能明確，除外常見的感染性病因，尤其要注意自身免疫損傷、毒物藥物性損傷、遺傳代謝性等疾病等，并評價其疾病程度及其并發癥等。對于中醫證候，除了傳統的審癥求因—辨證，尚需探究肝硬化不同階段的中醫證候類型特點及其證候演變規律，探究不同病因肝硬化的證候特征。除了據癥辨證，以期增加依據疾病病因、分期而辨證的要素。

肝硬化病證結合的治療更為重要與復雜。一是用藥模式。在診斷的指導下，選用什么針對疾病的西藥、針對證候的中藥？2種方藥是同時應用、還是序貫進行？因素較多，具體而定。比如，對于乙肝肝硬化，抗病毒藥物與辨證中藥或抗肝纖維化中藥同時應用，對于丙肝肝硬化，則可短期先清除病毒，在中藥治療。盡管是聯合，也要注意盡量減少藥物數量，減少藥物的相互作用與不良影響。一是療效評價。中西聯用方法需要療效評價，且檢驗病證結合診斷是否正確。雖然療效評價也需要病證結合，考慮患者癥狀或生命質量的改善，但主要療效指標應該是疾病的關鍵功能或/和結構變化，尤其需要開展基于臨床結局的硬終點指標長期觀察，并注重過程規范。尤其是對于臨床研究，需要盡可能遵照GCP原則，采取隨機對照的方法，加強中藥質量管理，減少不必要的合并用藥等。過程的嚴謹，以保障結果的可靠。

診斷是治療的前提，而療效則是對診斷的檢驗，肝硬化病證結合的診斷與治療也是相互統一，二者也需研究中相互配合，相互印證，以不斷優化改進。

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（2020-09-10收稿?責任編輯：王明）