多種血清腫瘤標志物在轉移性乳腺癌中的診斷價值及臨床意義*

王 鵬，江曉華，冉鳳偉，李 微，盧俊篙，李小松

(1.陸軍軍醫大學第一附屬醫院腫瘤科，重慶 400038；2.貴州醫科大學第三附屬醫院醫學檢驗科，貴州都勻 558000；3.重慶醫科大學第一附屬醫院臨床分子醫學檢測中心，重慶400016)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居全球第2位，在中國不同地區差異很大，并以每年2%～8%的速度遞增[1]。隨著人們健康意識的提高、醫學檢測方法的改進和綜合治療的應用，近年來乳腺癌的病死率有所下降。雖然乳腺癌的診治水平在不斷提高，但仍然有約30%的早期乳腺癌進展為轉移性乳腺癌(MBC)，腫瘤轉移嚴重影響了患者的生活質量，是乳腺癌死亡的主要原因[2]。目前，影像學和病理學檢查是判斷腫瘤轉移的主要方法，不適合作為早期MBC的篩查方法，反之，腫瘤標志物在許多惡性腫瘤的診斷、監測和預后中發揮重要作用[3]。血清腫瘤標志物能反映人體動態變化情況，可多次檢測，目前已廣泛應用于轉移性疾病的診斷和監測。理想的腫瘤標志物應具有高靈敏度和高特異度，血清水平與腫瘤大小、是否轉移、惡性程度呈正相關，且臨床上易于監測[4]。目前，大多數研究集中在癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA)15-3在MBC診斷中的作用，本文回顧性分析了多種血清腫瘤標志物，如CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、組織多肽特異性抗原(TPS)的變化，探討單項或多項腫瘤標志物聯合檢測在MBC的診斷或預后中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月陸軍軍醫大學第一附屬醫院收治的乳腺癌患者120例作為研究對象，以60例MBC患者作為觀察組，60例無轉移乳腺癌患者作為對照組。兩組患者均為女性，主要病理類型：浸潤性導管癌81例，占67.5%；浸潤性小葉癌18例，占15.0%；黏液癌10例，占8.3%；髓樣癌5例，占4.2%；其他類型6例，占5.0%。骨、肺、肝是MBC的三大主要轉移部位，分別為：32例(53.3%)、16例(26.7%)、8例(13.3%)，其他轉移部位4例(6.7%)。觀察組患者年齡32～76歲，平均 (59.6±11.6)歲；對照組患者年齡26～71歲，平均(53.3±9.8)歲。所有患者臨床資料完整，均經影像學檢查和病理學檢查診斷證實。納入標準：所有患者手術后病理檢查診斷為乳腺癌，臨床資料完整，對照組術前全身骨掃描、穿刺無復發轉移病變；觀察組均為術后復發，經骨掃描或影像學檢查證實轉移到其他部位。排除標準:非手術治療患者，臨床資料不完整，術后未復查，合并嚴重心、腦、血管疾病和其他惡性腫瘤患者。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經陸軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會評審通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2檢查方法 兩組患者均采集早晨空腹靜脈血約3 mL，放置半小時后室溫下離心(3 000 r/min)10 min后取上層血清檢測血清腫瘤標志物。采用電化學發光免疫法測定血清腫瘤標志物CA125、CEA、CA15-3、CA19-9水平，儀器為羅氏公司ElecsYs-2010，試劑盒采用羅氏診斷試劑盒；TPS采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒由IDL生物試劑公司生產，均嚴格按廠家說明書操作。統計兩組患者各項腫瘤標志物水平，正常參考值分別為：CA125<35 U/mL，CEA<5 ng/mL，CA15-3<25 U/mL，CA19-9<35 U/mL，TPS<120 U/L。檢測結果超過正常參考值上限，即可判斷為陽性。

2 結 果

2.1兩組患者5項血清腫瘤標志物水平比較 觀察組血清CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、TPS水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者5項血清腫瘤標志物陽性率比較 觀察組血清CEA、CA19-9、CA125、CA15-3、TPS陽性率分別為58.3%、36.7%、25.0%、45.0%、50.0%，均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者5項血清腫瘤標志物水平比較

表2 兩組患者5項血清腫瘤標志物陽性率比較[ n(%)]

2.3血清5項腫瘤標志物對MBC診斷效能的ROC曲線分析 為了更好地評價腫瘤標志物在MBC患者中的診斷價值，繪制ROC曲線，計算AUC進行分析，結果見表3、圖1、圖2。在MBC診斷中，采用單項腫瘤標志物檢測時，AUC最高為CEA(AUC=0.813)，AUC最低為CA125(AUC=0.674)；CEA靈敏度最高，CA125特異度最高，分別為58.3%和95.0%；CEA約登指數最高，CA19-9最低，分別為41.7%和18.4%。2項腫瘤標志物聯合應用于MBC診斷時，AUC最高為CEA+TPS(AUC=0.841)，最低為CEA+CA15-3(AUC=0.802)；CEA、TPS聯合診斷的靈敏度最高，CEA、CA125聯合診斷的特異度最高，分別為78.5%和88.3%；約登指數最高的是CEA+TPS組合，最低的是CEA+CA19-9組合，分別為62.5%和54.7%。腫瘤標志物聯合檢測的靈敏度和特異度均高于單項檢測。

圖1 單項腫瘤標志物檢測在MBC診斷中的ROC曲線

表3 血清5項腫瘤標志物對MBC的診斷效能

續表3 血清5項腫瘤標志物對MBC的診斷效能

圖2 2項腫瘤標志物聯合檢測在MBC診斷中的ROC曲線

3 討 論

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居女性惡性腫瘤的首位[5]。乳腺癌常見的治療方式以手術治療為主，化療、放療、激素治療為輔，雖然療效明顯，但仍有部分患者轉移或復發。據報道，乳腺癌術后局部復發率較高，達35%以上[6]。目前，乳腺癌隨訪管理指南建議將常規乳腺X線胸片和體格檢查作為基本隨訪，而有癥狀的患者建議行骨掃描、CT、MR等進一步檢查[7]，但這些檢查方法的靈敏度和實效性較差，早期轉移腫瘤X線片難以發現微小病灶，而當臨床癥狀和影像學表現較明顯時，腫瘤分期已較晚，往往錯過了最佳治療時機[8]。因此，較早建立合適的方法，準確監測和診斷乳腺癌轉移對患者的治療有重要意義。

目前已發現多種腫瘤標志物，如CEA、CA15-3、甲胎蛋白、前列腺特異性抗原、人絨毛膜促性腺激素、鼠源性免疫球蛋白G1等，為預測腫瘤的復發和轉移提供了幫助。CEA和CA15-3是檢測乳腺癌比較常見的腫瘤標志物，已廣泛應用于乳腺癌的診斷、治療和預后監測[9]。既往研究表明，CA15-3作為診斷MBC的腫瘤標志物優于CEA，CA15-3在腫瘤細胞中高度表達，在有轉移病灶患者中其陽性率明顯升高，更能預示疾病的進展程度[10]。TPS是一種利用組織多肽抗原特異性表位的新標志物，是組織角蛋白18抗體識別的片段，其血清水平的高低反映腫瘤細胞在體內分裂和增殖強弱的情況，與腫瘤細胞增殖和侵襲活性相關，而與腫瘤組織的病理類型無關，能夠輔助預測多種癌癥的預后和治療效果。CEA是一種糖蛋白，是目前臨床應用最廣泛的腫瘤標志物之一，存在于胃腸道腫瘤和乳腺癌中，缺乏特異性，目前多用于監測乳腺癌的復發轉移和判斷治療效果。CA125最早發現于乳腺癌細胞中，在乳腺癌患者血清中的陽性表達率較高，且隨癌細胞轉移到其他部位而升高。CA19-9是細胞膜上的糖脂質，在乳腺癌、胃癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中表達水平均升高，術后很快下降，復發時又迅速升高，是早期篩査惡性腫瘤的輔助指標[11]。單項腫瘤標志物的特異度較高，但靈敏度較低，在MBC中檢測意義不大。本文通過CAE、CA19-9、CA125、CA15-3和TPS聯合檢測發現，在觀察組與對照組中，其水平和陽性率有明顯差異。ROC曲線分析結果顯示，單項標志物檢測的AUC為0.674～0.813，聯合檢測的AUC為0.802～0.841，聯合檢測的約登指數和靈敏度均升高，特異度下降不明顯，說明聯合檢測優于單項檢測，能提高MBC的診斷效能。

血清腫瘤標志物檢測有助于在亞臨床階段評估腫瘤的轉移過程，評估轉移癌患者對治療的反應，且聯合應用能提高監測MBC的靈敏度。本研究中單項檢測TPS時，診斷靈敏度為50.0%，特異度為90.0%。2項腫瘤標志物聯合檢測時，CEA聯合TPS診斷的靈敏度最高，為78.5%，CEA聯合CA125的特異度最高，為88.3%，CEA聯合TPS的約登指數最高，為62.5%，由此提示TPS可以作為判斷腫瘤增殖和侵襲活性的輔助標志物，比CEA和CA 15-3更適合作為乳腺癌轉移的監測指標。DI GIOIA等[12]研究表明，CA125、CEA和CA15-3聯合檢測診斷MBC能使靈敏度提高25.9%。SVOBODOVA等[13]則建議，在MBC治療和隨訪過程中，CA15-3應與TPS聯合檢測，以評估其療效。因此作者認為，聯合檢測CAE、CA19-9、CA125、CA15-3和TPS在MBC患者隨訪和治療中值得推薦。

除了傳統的預后因素(如腫瘤大小、腫瘤分級、淋巴結轉移狀態)外，血清腫瘤標志物在乳腺癌患者的預后監測中也有重要意義[14]。乳腺癌最常轉移至腋窩、骨、肺、肝等部位，腫瘤標志物水平與腫瘤負荷(如腫瘤體積大小、淋巴結轉移和分期)之間存在相關性[15]。CA15-3和TPS在乳腺癌肝轉移中的陽性率高于其他轉移部位；骨轉移患者中CEA和CA15-3的陽性率高于其他轉移部位。血清腫瘤標志物水平變化比影像學檢查診斷更靈敏，因此，推薦多種標志物聯合檢測，根據其一項或幾項指標的異常升高，可推測腫瘤是否已發生轉移或更可能轉移到哪些部位，有利于后期進行相關檢查和治療[16]。

4 結 論

腫瘤標志物作為臨床監測和隨訪患者的一般指標，其優點是檢測成本較低，減少了患者使用放射診斷方法(如CT、PET CT、MRI等)，具有微創、取樣量少、易于實施、簡便快捷等優點，適合個人或大量人群篩查。但腫瘤標志物容易受客觀因素(如使用藥物、個體差異、設備精確性等)影響，并且本研究中病例數相對較少，限制了對單項腫瘤標志物的統計評估，不能對MBC患者預后的腫瘤標志物的重要性進行多因素分析。目前，腫瘤標志物作為術前和術后的常規檢查，在優化乳腺癌患者的治療方案和隨訪中發揮重要作用，期待隨著臨床檢驗新技術、新檢測指標不斷涌現，將有更多準確性、靈敏度更高的腫瘤標志物為臨床服務。