神經網絡在凝血酶原時間檢測系統中的應用研究*

鄧俊偉，姚 佳,2，郭 振，周連群，趙鶴鳴△

(1.蘇州大學電子信息學院，江蘇蘇州215006；2.中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所/中國科學院生物醫學檢驗技術重點實驗室，江蘇蘇州215163；3.中國科學技術大學,安徽合肥 230026)

凝血酶原時間(PT)是凝血時間檢測中外源性凝血功能指標，多用于抗凝治療的監測[1]。近年來，隨著即時檢驗(POCT)系統的快速發展，PT的快速、準確、便攜式檢測越來越為醫學界所重視[2]，而目前市面上已有的便攜式儀器大多價格昂貴且檢測精度不高[3-4]，檢測問題主要出現在POCT系統數據分析方法上。簡易、不靈活的數據分析方法使傳感器與檢測系統匹配存在問題，導致檢測產生誤差[4]。針對這種情況，開展便攜式PT快速檢測系統的研究具有實際應用意義和臨床應用價值[5]。本研究設計了基于電化學方法的測量系統，并在數據處理時采用BP算法的數據預測技術，利用神經網絡在非線性擬合上的強大功能，大幅度提高了數據分析方法的擬合度，展現了神經網絡在儀表系統中的應用前景[6]。但傳統BP神經網絡存在許多問題，本研究在BP神經網絡成功應用的基礎上進行了優化，進一步提升了網絡模型的訓練速度及預測精度。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究所用血樣均來自蘇州科技城醫院。檢測數據均是在自主研發系統上檢出后，將結果與醫院SYSMEX CS 5100檢測系統進行對比篩選，剔除因意外操作導致變異系數(CV)大于10%的數據。本研究獲得蘇州科技城醫院倫理委員會批準并接受監督。所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2傳感器與檢測系統 本研究所用傳感器、檢測系統均為課題組自主研發。傳感器是通過絲網印刷技術制備并經過驗證(在CHI660E電化學工作站上進行檢測后，與SYSMEX CS 5100光學凝血儀對比驗證)[7]。檢測系統是自主設計研制的，本文結果部分會交代系統的可行性，下面介紹一下系統的設計。電化學傳感器極化反應的穩態輸出電流微弱(通常在nA～μA級別)，在進行檢測電路總體設計時，需要保證高增益、低噪聲和低失真等特性[8]，而片式的電化學生物傳感器等效電路復雜，因此設計電路板時，采用4層PCB板設計，合理布線，避免電路檢測時產生自激振蕩[8]。系統整體框架結構見圖1。系統檢測流程見圖2，具體步驟為：(1)硬件準備。包括恒電位自檢、模具快速加熱及PID控溫。(2)操作流程監測。整個操作流程將在單片機的監管下進行，避免有誤操作、反應異常等錯誤結果。(3)數據采集。單片機實時采集數據傳輸給電腦軟件，電腦軟件進行曲線顯示并保存反應數據。(4)數據處理分析。電腦軟件實時管控曲線走勢，當滿足條件時停止檢測系統運作。將保存的數據放入已訓練好的網絡進行處理，得到測量結果。

圖1 系統結構示意圖

圖2 系統檢測流程圖

1.3數據統計與方法

1.3.1系統重復性試驗 從醫院選取3位不同血液捐獻者，PT值分別為10.3、19.6、28.7 s，同時采集標本并分別進行5次檢測。

1.3.2數據分析對比試驗 在醫院選取有梯度的血液標本共11份，在相同條件下對每份標本進行3次檢測，因此數據標本共33份。分別用差值法[9]、公式法、傳統BP網絡預測和優化BP網絡預測4種方法進行數據處理，最后將4種方法與醫院SYSMEX CS 5100標準檢測方法進行Bland-Altman偏倚分析和Passing-Bablok回歸分析。

注：(a)、(b)為進樣特征；(c)、(d)為反應特征。

1.3.4神經網絡優化 BP神經網絡在非線性問題上有很大的優勢，但是存在易形成局部極小值、收斂速度慢和標本學習覆蓋等問題。本文采取了學習率η自適應調節和激活函數引入抖度因子的優化方案[12-13]。

注：X1、X2、X3、X4、X5、X6為輸入層的6個節點；Y1為輸出層的1個節點。

2 結 果

2.1系統重復性試驗 表1中展示的是3例血液捐獻者的5次PT檢測結果，CV均<4.00%，符合儀器技術指標要求，由此可看出檢測系統對PT檢測具有較好的一致性和重復性。

注：A為傳統BP算法；B為優化BP算法；Best和Goal重合。

2.2數據分析

2.2.1網絡優化結果 優化后的BP神經網絡模型與傳統網絡模型訓練周期比較見圖5。由圖5可以看出，傳統BP神經網絡在前1 000個周期內因為某些原因導致收斂緩慢，而跳出問題后仍需要600個以上的周期，而優化后的BP神經網絡收斂十分迅速。分別對兩種BP神經網絡進行140份標本的測試，測試結果與SYSMEX CS 5100檢測標準值差值的絕對值作為測試誤差，見圖6。

表1 3份標本5次PT檢測結果

圖6 PT值預測誤差比較

2.2.2方法對比結果 應用MedCalc V12.7.2.0軟件，以SYSMEX CS 5100檢測PT值為標準，分別對差值法、公式法、傳統BP神經網絡預測和優化BP神經網絡預測所得PT值進行Passing-Bablok回歸分析和Bland-Altman偏倚分析，見圖7～10。回歸方程差值法為Y=0.941X-0.294(slope0.941,95%CI，斜率：0.893 5～1.008 7，截距：-1.564 3～0.853 2);公式法為Y=0.939X+0.039 3(slope0.939,95%CI，斜率：0.900 9～0.992 4，截距：-1.018 2～0.833 5);傳統BP神經網絡預測為Y=0.937X+0.141(slope0.937,95%CI，斜率：0.896 6～0.995 7，截距：-0.942 1～1.362 1);優化BP神經網絡預測為Y=1.002X+0.078 5(slope1.002,95%CI，斜率：0.959 2～1.055 6，截距：-0.611 1～0.702 0)。由回歸函數可知，差值法、公式法和傳統BP神經網絡預測與SYSMEX CS 5100檢測方法比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，而優化BP神經網絡預測與SYSMEX CS 5100檢測方法比較，差異無統計學意義(P>0.05)。對差值法、公式法、傳統BP神經網絡預測和優化BP神經網絡預測進行Bland-Altman偏倚分析，分別計算在一致性界限范圍內各種方法檢測值的占比η，差值法(P=0.007 7，η=97.0%)和公式法(P=0.020 0，η=93.9%)均與SYSMEX CS 5100檢測結果差異有統計學意義(P<0.05)，傳統BP神經網絡預測(P=0.126 4，η=97.0%)和優化BP神經網絡預測(P=0.365 7，η=97.0%)均與SYSMEX CS 5100檢測方法有較好的一致性，且優化BP神經網絡預測方法更好。

圖7 差值法與SYSMEX CS 5100檢測方法的回歸分析和差異分布

圖8 公式法與SYSMEX CS 5100檢測方法的回歸分析和差異分布

圖9 傳統BP神經網絡預測與SYSMEX CS 5100檢測方法的回歸分析和差異分布

圖10 優化BP神經網絡預測與SYSMEX CS 5100檢測方法的回歸分析和差異分布

3 討 論

PT對快速、準確、床旁檢測具有重要意義，其中差值法和公式法是POCT分析儀的常用數據分析方法，但這兩種方法對傳感器與檢測系統要求較高。

本文介紹了一種快速、準確、床旁PT凝血檢測系統，并采用神經網絡作為本系統的數據分析方法。為了驗證神經網絡在PT凝血檢測系統中應用的可行性，本研究設計實驗，并對差值法、公式法及神經網絡預測方法進行了Passing-Bablok回歸分析和Bland-Altman偏倚分析。結果表明，差值法和公式法應用在本文設計的系統中與SYSMEX CS 5100檢測無良好的一致性，但優化BP神經網絡預測方法的應用系統與SYSMEX CS 5100檢測方法具有良好的相關性，可以互換。

通過PT電化學檢測過程可知，其復雜的凝血過程表征為曲線時，會影響曲線的峰型、峰值等，因此，固定的曲線分析方法必然會導致檢測的誤差。相對來說，神經網絡的靈活性體現在非線性關系的高度擬合上，并且具有再學習的能力，可以不斷自我優化，適應不同檢測場景，提高檢測精度。從成本角度來看，傳統的數據分析方法需要穩定性更高的傳感器和檢測系統，給患者造成較大的經濟壓力，不利于PT快速檢測的應用與推廣。而本文設計的檢測系統針對低廉的絲網印刷傳感器，極大地降低了成本，更加體現了神經網絡在PT檢測過程中的應用價值。

4 結 論

本研究結果顯示，本文設計的系統應用優化BP神經網絡預測方法與SYSMEX CS 5100檢測方法具有良好的一致性。比較傳統數據分析方法，神經網絡的應用解決了傳感器與檢測系統的匹配問題，實現了檢測數據到PT值的精確轉換，使PT的POCT系統具有較高的精度。