單基因糖尿病：容易被忽視的糖尿病

●北京協和醫院內分泌科主任醫師、教授

臨床病例：我曾經看過一個3歲7個月的糖尿病患兒，他出生42天就診斷為糖尿病。發現的契機是媽媽跟孩子親吻時，發現孩子的嘴唇比較甜。到醫院檢查發現血糖和糖化血紅蛋白都非常高，尿酮體“++++”。被診斷為1型糖尿病，開始給予胰島素治療。

患兒每天要接受3～4 次胰島素注射治療，血糖控制仍不理想，忽高忽低，不很穩定。媽媽為了照顧孩子，辭掉了工作。經過近4年的治療，患兒血糖控制還是不理想，來到我們醫院。

考慮到發病時年齡非常小，且出生體重比較低，我們判斷他可能是新生兒糖尿病（單基因糖尿病的一種），通過一系列基因檢查確定是單基因糖尿病，并且找到了致病基因（KCNJ11基因突變）。

這種基因突變引起的糖尿病，對磺脲類藥物（如格列苯脲）非常敏感，基本上不用打胰島素。于是，我們把胰島素撤掉，換上了少量的格列苯脲，一個月只要幾塊錢，血糖反而控制得很好，孩子和家長的生活質量都大大地提高了。

糖尿病是一種以血糖升高為主要表現的代謝綜合征，主要分4 種類型：1 型糖尿病、2 型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。隨著對糖尿病發病機制認識的深入，以單基因糖尿病為主的特殊類型糖尿病正日益引起人們的關注。

單基因糖尿病不容忽視

單基因糖尿病是特殊類型糖尿病中最主要的類型之一，是一種顯性遺傳疾病，已經發現有很多類型，主要包括新生兒糖尿病和成年起病型青少年糖尿病（MODY）。其中，新生兒糖尿病已經發現了23 種基因型，MODY發現了13種基因型，以后還會陸續發現新的致病基因和類型。

總體而言，單基因糖尿病是一種少見的糖尿病。國外數據顯示，新生兒糖尿病發病率大約是1/20萬，MODY 要高一些，大概占全部糖尿病人群的1%～3%。比例雖然不是很高，但中國人口基數多，按照這個比例算，我國單基因糖尿病的患者人數也是一個不容忽視的數字。

單基因糖尿病容易被誤診

單基因糖尿病多見于青少年（通常發病年齡小于25 歲），由于它在癥狀上沒有特異的表現，很容易誤診成為1型或2型糖尿病。由于單基因糖尿病的臨床預后、轉歸和治療方案的選擇等，與1 型和2 型糖尿病有很大差別，目前有近70%患者沒有得到正確有效的治療。

從治療上來說，1 型糖尿病終身須用胰島素治療，2 型糖尿病可用一般藥物治療，有些也需要藥物聯合胰島素治療。而有些單基因糖尿病不需要藥物治療，僅僅通過飲食和運動治療即可。有些誤診為1 型糖尿病的患者可能并不需要胰島素治療，僅口服藥就能很好地控制血糖；有些誤診為2 型糖尿病的患者，按普通2 型糖尿病治療降糖效果可能不理想。

所以，明確單基因糖尿病的診斷非常重要，可以幫助患者選擇更簡單而有效的治療，使患者得到最大的收益。

英國曾做過一項調查，大概70%～80%的單基因糖尿病被誤診，誤診平均13年。患者在確診前都按照1 型或2 型糖尿病治療，但血糖很有可能控制得不是很好。目前，國內對單基因糖尿病的重視程度不夠，這種情況可能更嚴重。

單基因糖尿病患者的特點

1.發病年齡特別小。有些嬰兒6個月以內就發現有糖尿病，這種就很有可能是單基因糖尿病，也稱新生兒糖尿病。

2.有明顯的家族遺傳史。也就是說，如果家里好幾代都有糖尿病，這類患者要小心可能是單基因糖尿病。

3.發病年齡相對比較輕，但不能確定糖尿病分型。有些患者雖然考慮1型糖尿病，但糖尿病自身抗體為陰性，胰島功能（C 肽檢測）水平卻不低，這就可能是單基因糖尿病。或者有些診斷為2型的患者并不胖，而且發病年齡太早，也可能是單基因糖尿病。

4.既有糖尿病家族史，又患有多囊肝、多囊腎或其他泌尿生殖道畸形。這類患者需要特殊鑒定，也很有可能是單基因糖尿病。

總之，如果糖尿病發病年齡比較輕，有明顯的家族史，或者目前臨床診斷比較模糊，一定要警惕是否是單基因糖尿病。

選對治療方案避免并發癥

治療方案一般要根據致病基因來選擇，某些特定類型的單基因糖尿病有針對性較強的治療藥物。

絕大多數2 型糖尿病病人，對二甲雙胍很敏感。但MODY1 或MODY3類型的患者，對二甲雙胍卻不敏感，而對磺脲類藥物非常敏感，只要用2型糖尿病患者的一半藥量，就可以將血糖控制得很好。

MODY2 型的臨床表現非常特殊，空腹血糖高，但餐后血糖和糖化血紅蛋白并不是很高。這類患者一般預后很好，有些終身都不需要吃藥，只需要調整飲食和運動，就可以很好地控制血糖，并發癥也很少。

曾有位廣西患者，每年體檢空腹血糖都高，糖化血紅蛋白在6.7～7之間。當地醫生給他診斷了糖尿病，藥也吃上了。但無論吃不吃藥，他的血糖都變化不大。為此他很苦惱，來到我的門診，想知道自己到底是不是糖尿病，是什么糖尿病，該怎么治療？

見到患者，發現是典型的MO?DY2型糖尿病。經過基因篩查，發現他的孩子、妹妹和妹妹的孩子都有這種病。我們告訴他，這類糖尿病不用藥物治療，而且預后比較好，很少發生并發癥，通過飲食和運動就可以控制好血糖。他很快解除了顧慮。

另外，新生兒糖尿病中最常見的“ATP 敏感的鉀通道”類型糖尿病（即KCNJ11 基因突變），絕大多數不需要胰島素注射，使用簡單的口服降糖藥就可以了，最敏感的也是磺脲類藥物。

基因篩查可找到致病基因

單基因糖尿病的常規檢查跟普通糖尿病一樣，包括血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能、肝腎功能等。還有一些特殊檢查，可以幫助與其他類型糖尿病做鑒別，也可以為確定基因分型做參考。

比如，為了跟1 型糖尿病區別，可以查糖尿病自身抗體標志物。單基因糖尿病可以呈陰性，而1型糖尿病往往呈陽性，但這也不是絕對的。

有一種指標叫超敏C反應蛋白，如果偏低，要考慮是不是MODY3 型糖尿病。另外，這類患者的尿糖檢測也會給醫生提示，如果血糖不是很高，但尿糖是陽性的，也要考慮MODY3。通過詳細詢問病史和B 超檢查，發現有些多囊肝或多囊腎家族史的患者，可以考慮為MODY5 型糖尿病。

以上這些都不是特異性檢查，最終鑒定還是靠基因篩查。跟普通化驗檢查一樣，只需抽出2毫升血，再通過專業的檢測方法，對基因型進行分析，找出具體的致病基因。

單基因糖尿病并非罕見

大家對單基因糖尿病可能比較陌生，其實并不罕見，只是很多患者沒有識別出來，被當做其他類型的糖尿病在治療。

識別單基因糖尿病，最主要的目的還是幫助患者選擇有針對性的治療方案。因為有些單基因糖尿病的治療方法與其他類型糖尿病有所不同。正確的診斷疾病，采取有效的治療手段，可以更好地控制糖尿病的進展，預防并發癥的發生，從而提高患者的生活質量。

另外，單基因糖尿病具有遺傳性，對整個家族和后代都有影響。尤其對于未生育但準備生育的年輕人，如果提前找到致病基因，做一些優生優育方面的咨詢，就可以盡最大可能保證生出健康的寶寶。

總之，對單基因糖尿病的正確診斷與分型是實現精準個體化治療的前提條件。分子遺傳學檢測是診斷單基因糖尿病的金標準。但目前基因檢測花費較高且易遺漏突變基因尚不明確的單基因糖尿病，限制了其在臨床上的大規模適用。