參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療對晚期卵巢癌腫瘤標志物、腫瘤血管生成因子及免疫相關因子的影響

楊 麗，孫孟雄，陳麗華

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的病死率位居第一，因早期缺乏典型的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期且預后較差。TC方案(紫杉醇+卡鉑)化療是卵巢癌常用的化療方案，兩種藥物能通過不同的作用機制來殺傷腫瘤細胞并抑制疾病進程和延長生存期[1]。盡管TC方案化療的抗腫瘤作用確切，但是在化療過程中會引起較顯著的肝腎功能損傷、骨髓造血抑制等化療毒副反應，進而影響化療的依從性及整體效果[2-3]。近年來，越來越多的學者主張在晚期惡性腫瘤化療過程中加用必要的輔助治療以增強抗腫瘤效果、改善患者免疫功能及減輕化療毒副反應。目前中醫(yī)藥在增強惡性腫瘤患者抗腫瘤效果、減輕惡性腫瘤患者化療毒副反應、改善惡性腫瘤患者免疫功能方面起到了明顯的促進作用。參芪扶正注射液主要有效成分為黨參和黃芪，其中黨參具有較強的抗腫瘤效果，黃芪可加速細胞的分裂增殖、有效減輕骨髓抑制[4-5]。腫瘤血管生成是卵巢癌病理進程中重要的惡性生物學特征。本研究通過觀察參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療對晚期卵巢癌患者腫瘤標志物、腫瘤血管生成因子、免疫相關因子及化療毒副反應的影響，以期分析參芪扶正注射液對于晚期卵巢癌的輔助增強抗腫瘤、改善患者免疫功能、減輕化療毒副反應的效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：符合卵巢癌診斷標準[6]，且經(jīng)病理學證實診斷；年齡44～71歲，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky評分>70分，預期生存時間半年以上；有化療適應證；對本研究使用藥物不過敏者；腫瘤單發(fā)且未發(fā)生轉(zhuǎn)移者；臨床資料完整；患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：伴其他惡性腫瘤者；腫瘤多發(fā)及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者；伴精神類疾病者；伴嚴重心、肝、腎功能障礙者；妊娠期、哺乳期者；對本研究使用藥物過敏者；存在化療禁忌證者；不配合治療或放棄治療者；臨床資料欠缺者。

1.2臨床資料 選擇2017年2月—2018年12月我院收治的符合上述納入及排除標準的晚期卵巢癌110例，年齡44～71(55.21±6.80)歲；TNM分期：Ⅲ期72例(65.45%)，Ⅳ期38例(34.55%)；病程7～28(11.17±3.23)個月；腫瘤直徑1.35～6.22(3.42±0.67)cm；病理類型：漿液性癌55例(50.00%)，黏液性癌30例(27.27%)，子宮內(nèi)膜樣癌25例(22.73%)。根據(jù)治療方法分為研究組60例和對照組50例。2組年齡、TNM分期、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準進行。

表1 2組晚期卵巢癌一般資料比較

1.3治療方法

1.3.1對照組：給予TC方案化療，化療前12 h予地塞米松注射液(華北制藥秦皇島有限公司生產(chǎn)，國藥準字H13020090)20 mg口服，化療前30 min予苯海拉明(迪康藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H22021296)50 mg及雷尼替丁(廣州白云山制藥股份有限公司，國藥準字H44021576)50 mg靜脈推注。化療方案：予紫杉醇注射液(廣東星昊藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20178012)135 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注3 h、d1；1 h后予卡鉑注射液(揚子江藥業(yè)集團江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20065621)300～400 mg/m2靜脈滴注，d1。21 d為1個化療周期，連續(xù)化療3個周期。

1.3.2研究組：在TC方案化療基礎上加用參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥廠生產(chǎn)，國藥準字Z19990065)250 ml靜脈滴注，1/d。

1.4觀察指標及檢測方法

1.4.1腫瘤標志物：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用化學發(fā)光免疫分析法檢測癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、CA199、人附睪蛋白4(HE4)水平，相關檢測試劑盒購自賽默飛公司。

1.4.2腫瘤血管生成因子：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)細胞衍生因子1α(SDF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，相關檢測試劑盒購自晶美生物工程公司。

1.4.3免疫相關因子：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用ELISA檢測γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、白介素-17(IL-17)水平，相關檢測試劑盒購自羅氏公司。

1.4.4化療毒副反應：觀察2組治療期間化療毒副反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1血清腫瘤標志物 治療前，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組晚期卵巢癌治療前后腫瘤標志物水平比較

2.2血清腫瘤血管生成因子 治療前，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組晚期卵巢癌治療前后腫瘤血管生成因子水平比較

2.3血清免疫相關因子 治療前，2組血清IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組血清IFN-γ水平較治療前降低，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前升高，而研究組血清IFN-γ水平較治療前升高，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前降低，且治療后研究組血清IFN-γ水平高于對照組，IL-5、IL-10、IL-17水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 2組晚期卵巢癌治療前后血清免疫相關因子水平比較

2.4治療期間化療毒副反應發(fā)生情況 研究組胃腸道反應、骨髓抑制、白細胞降低發(fā)生率均低于對照組(P<0.05,P<0.01)；2組肝腎功能異常和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組晚期胃癌化療毒副反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

卵巢癌是較常見的女性惡性腫瘤，早期臨床癥狀無特異性，發(fā)現(xiàn)時患者多已處于中晚期[7-8]，臨床對于晚期卵巢癌常采用化療。TC方案是卵巢癌常用的化療方案，紫杉醇能通過抑制微管解聚的方式使腫瘤細胞周期停滯，進而起到抗腫瘤效應[9]；卡鉑能通過抑制DNA的復制過程使腫瘤細胞的增殖受到阻礙，進而起到抗腫瘤效應[10]。盡管TC方案化療的抗腫瘤效應確切，但是化療毒副反應明顯且患者免疫功能也會受到一定程度的損傷，進而對化療整體效果及治療依從性造成不利影響。目前中醫(yī)藥在增強惡性腫瘤患者抗腫瘤效果、減輕化療毒副反應、改善免疫功能方面起到了明顯的促進作用。參芪扶正注射液主要有效成分為黨參和黃芪，其中黨參具有較強的抗腫瘤效果，黃芪可加速細胞的分裂增殖、有效減輕骨髓抑制[11-12]。

CEA、CA125、CA199是診斷卵巢癌并評估其惡性程度的常用抗原類腫瘤標志物，臨床應用廣泛[13-14]；HE4是新發(fā)現(xiàn)的卵巢癌標志物，在上皮細胞惡變的過程中大量合成并分泌[15]。本研究結果顯示，治療后，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌能顯著降低患者腫瘤標志物水平，具有輔助殺傷腫瘤細胞的作用。

腫瘤血管生成是卵巢癌病理進程中重要的惡性生物學特征。VEGF是在血管生成過程中發(fā)揮重要作用的細胞因子，在腫瘤局部能夠作用于內(nèi)皮細胞并促進新生血管結構的形成[16-17]。SDF-1α是一類參與血管生成過程的趨化因子，通過與受體CXCR4的相互作用促進血管生成[18]。MMP-9是具有蛋白水解活性的催化酶，通過降解血管基底膜和各種類型的細胞外基質(zhì),促進血管內(nèi)皮細胞自基底膜的釋放和遷移；同時能促進內(nèi)皮細胞或腫瘤細胞FⅧ表達上調(diào)，從而誘導血管生成[19-20]。本研究結果顯示，治療后，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌能顯著抑制腫瘤血管生成、減少多種促血管生成因子的分泌及釋放。

晚期卵巢癌患者化療過程中會出現(xiàn)顯著的免疫功能損傷，IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17均是臨床常用的免疫因子，能反映機體免疫功能變化情況[21]。本研究結果顯示，治療后，對照組血清IFN-γ水平較治療前顯著降低，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前顯著升高，而研究組血清IFN-γ水平較治療前顯著升高，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前顯著降低，且治療后研究組血清IFN-γ水平顯著高于對照組，IL-5、IL-10、IL-17水平顯著低于對照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療能顯著改善晚期卵巢癌患者化療過程中的免疫功能損傷。本研究還對化療毒副反應進行觀察，結果顯示研究組胃腸道反應、骨髓抑制、白細胞降低發(fā)生率均低于對照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療能顯著減少晚期卵巢癌患者化療毒副反應的發(fā)生。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌可有效降低腫瘤標志物水平、抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應答，并可減少化療毒副反應的發(fā)生。