多索茶堿聯合厄多司坦治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果及對肺功能和抗氧化能力的影響

余 彪，向 偉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases， COPD)以持續性氣流受限為特征[1-3]。COPD確切病因不明，主要與吸煙、粉塵及有害物質吸入、感染等因素有關，臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀[4-5]。因病情遷延難愈，呈進行性發展，可在短期內發生惡化，而轉變為COPD急性加重期(AECOPD)，甚至可出現呼吸衰竭、肺源性心臟病等[6]。臨床上治療AECOPD的常規藥物為抗生素、糖皮質激素，但長期使用可出現耐藥性而影響療效，故需尋找有效的治療方案[7]。多索茶堿是一種支氣管擴張劑，可松弛平滑肌，緩解呼吸受限，但過量服用可出現嚴重心律不齊等不良反應[8]。而厄多司坦為黏痰溶解藥物，具有降低痰液黏度，改善呼吸功能，清除自由基，減弱局部炎癥等作用，在COPD中的療效較理想[9]。目前有關二者聯合治療AECOPD相關報道較少。本研究探討多索茶堿與厄多司坦聯合治療AECOPD臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2017年6月—2019年6月我院收治的AECOPD 106例。納入標準：符合我國AECOPD診斷標準者[10]；年齡40～70歲；肺功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；患者知情愿意參與此次研究，經倫理委員會通過。排除標準：近1個月服用激素治療者；肝腎存在嚴重疾病者；精神異常者；惡性腫瘤者；嚴重上消化道出血者；認知障礙者；自身免疫系統疾病者;臨床資料不全者。按治療方法分為研究組和對照組，每組53例。2組性別、年齡、病程等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組AECOPD臨床資料比較

1.2方法 所有患者均接受基礎治療，必要時進行控制性吸氧。對照組使用多索茶堿(上海宣泰海門藥業有限公司，國藥準字H20030633，規格：200 mg/片)200 mg，2/d，于飯前或飯后3 h口服，以減少食物對藥物血藥濃度的影響。研究組在對照組基礎上給予厄多司坦(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20030840，規格：150 mg/片)300 mg，2/d。2組均治療8周。囑患者避免受涼、按時用藥，忌辛辣刺激食物，多喝熱水，適當進行呼吸肌功能訓練。

1.3觀察指標

1.3.1肺功能指標：分別于治療前、治療8周后使用全自動肺功能檢測儀檢測患者第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second， FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity， FVC)、FEV1/FVC。

1.3.2抗氧化能力指標：分別于治療前、治療8周后取患者靜脈血5 ml，離心得到血清，置于-70℃冰箱內待測。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)使用黃嘌呤氧化酶法，應用分光光度計在550 nm波長測定各個樣本吸光度(OD)值，計算SOD含量；谷胱甘肽(glutathione， GSH)檢測使用2-硝基苯甲酸比色法，應用分光光度計在412 nm波長處測定各個樣本OD值，計算GSH含量；丙二醛(malondialdehyde， MDA)檢測使用硫代巴比妥酸比色法，應用分光光度計在532 nm波長處測定各樣本OD值，計算MDA含量；總抗氧化能力(total antioxidant capacity， TAC)檢測使用菲羅啉比色法，應用分光光度計在520 nm波長處測定各個樣本OD值，計算TAC含量。以上檢測指標試劑盒購于青島捷世康生物科技有限公司，分光光度計購于上海奧析科學儀器有限公司，具體檢測操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4評估標準

1.4.1療效評估：根據治療后患者癥狀進行評估[11]。患者咳嗽、咳痰等癥狀基本消失，喘息明顯減輕，痰量少且稀薄，容易咳出，無呼吸困難，哮鳴音基本消失，為顯效；患者咳嗽有所好轉，咳痰量減少可用力咳嗽而排出，呼吸困難有所減輕，哮鳴音好轉，為有效；患者癥狀無明顯變化甚至加重，為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2呼吸困難程度：治療前、治療8周后，使用改良版呼吸困難量表(modified medical research council， mMRC)問卷[12]對患者的呼吸困難程度進行評估。按0～4分計分，僅在劇烈活動時呼吸困難(0分)，快速行走或慢爬小坡時出現氣短(1分)，平地行走速度慢于同齡人，需原地休息(2分)，平地行走100 m或幾分鐘后要停下來呼吸(3分)，不能出門甚至生活無法自理(4分)。

1.4.3生活質量：治療前、治療8周后，使用歐洲五維生活質量量表(European quality of life 5-dimensions， EQ-5D)[13]對患者的生活質量進行評估。此量表包含5個方面，分別為日常生活能力、疼痛程度、抑郁與焦慮、行動能力、自理能力，按0～4分計分，從完全可以獨立到無法完成。得分越高，表明生活質量越差。

1.5觀察指標 記錄治療8周后臨床療效，觀察治療前、治療8周后患者肺功能指標(FEV1、FVC、FEV1/FVC)、呼吸困難程度(mMRC評分)、抗氧化能力指標(SOD、GSH、MDA、TAC)、生活質量(EQ-5D評分)檢測結果；記錄治療期間藥物不良反應(惡心嘔吐、頭暈、心悸、便秘等)發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 治療8周后，研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組AECOPD臨床療效比較[例(%)]

2.2肺功能比較 治療8周后，2組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前升高，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組AECOPD治療前后肺功能指標比較

2.3呼吸困難狀況 治療8周后，2組mMRC評分較治療前顯著降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組AECOPD治療前后mMRC評分比較分)

2.4抗氧化能力指標 治療8周后，2組SOD、GSH、TAC水平高于治療前，MDA低于治療前，且研究組上述指標優于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組AECOPD治療前后抗氧化能力指標比較

2.5生活質量 治療8周后，2組EQ-5D各項評分較治療前均顯著下降，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組AECOPD治療前后EQ-5D評分對比分)

2.6不良反應 治療8周期間，2組均未發生嚴重不良反應。研究組發生不良反應3例(5.66%)，其中惡心嘔吐、頭暈、便秘各1例；對照組發生10例(18.87%)，其中惡心嘔吐3例，頭暈4例，便秘2例，心悸1例。觀察組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

AECOPD患者癥狀加重，痰量多且黏稠度高，常伴有肺部感染[14]，可進一步引發肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發癥，常規抗感染、止咳平喘等治療不能有效改善患者癥狀及肺功能[15]，故需采取更加有效治療方案。本研究結果顯示，治療后研究組總有效率、FEV1、FVC、FEV1/FVC及mMRC評分均優于對照組，提示多索茶堿聯合厄多司坦治療方案可有效緩解患者呼吸困難，減輕氣道阻塞，提高通氣而促進肺功能的恢復。這可能是因為多索茶堿是一種作用強度高于氨茶堿、起效較快的支氣管擴張劑，其直接作用于氣道，通過抑制氣道內平滑肌細胞內磷酸二酯酶，降低細胞內鈣離子濃度，增加兒茶酚胺的釋放，進而達到松弛平滑肌，增強膈肌收縮力，有效緩解氣道痙攣，擴張氣道，增加肺通氣；同時鎮咳作用明顯，也可抑制氣道炎性因子的釋放，減弱氣道高反應性，改善肺功能[16]；而厄多司坦屬于黏痰溶解藥，為前體藥物，在體內經肝臟生物轉化為含有游離巰基的產物，此產物可使氣道分泌物的黏蛋白結構中的二硫鍵斷裂，改變分泌物成分，降低痰液黏度，進而促進氣道痰液排出，也可增強氣道黏膜纖毛運動，增加黏膜防御功能，減弱細菌在氣道中的黏附性而降低肺部感染；同時具有清除自由基作用及局部抗炎作用，減輕氣道炎癥[17]。這兩種類型藥物聯用協同增效，從不同的藥理機制共同緩解患者癥狀，促進呼吸功能的恢復。

AECOPD發生發展與機體氧化/抗氧化失衡密切相關。較多研究證實，氧化應激可引起氣道內大量巨噬細胞、淋巴細胞等炎性細胞聚集，這些炎性細胞可釋放活性氧物質而促進氣道內復合糖的分泌，進而減弱黏膜功能，破壞肺泡上皮細胞；同時可促進氣道白三烯、前列腺素分泌，從而加重氣道炎癥及氣道損傷[18]。AECOPD患者體內氧化應激反應顯著增加，自由基、氧化物大量釋放，增加炎癥反應，嚴重損傷氣道上皮細胞。SOD為機體自由基清除劑，可抑制過氧化產物的生成而保護組織免受損傷，故可反映患者抗氧化能力；GSH通過對過氧化物的還原作用以抑制過氧化物的生成，從而達到保護細胞以維持結構功能完整性；MDA則為不飽和脂肪酸在自由基作用下的降解產物，其可導致細胞膜變性，加快細胞衰老凋亡，因其與機體氧自由基水平基本一致，能在一定程度反映機體抗氧化能力及細胞破壞程度；故這三種物質可作為反映機體抗氧化能力的指標[15,18]。本研究結果顯示，研究組治療后SOD、GSH、MDA及TAC水平優于對照組，提示多索茶堿聯合厄多司坦治療方案更有助于提升患者抗氧化能力。分析原因，多索茶堿可抑制氣道內中性粒細胞黏附度，減少損傷部位對其趨化作用，促使其在肺內聚集并抑制其脫顆粒，達到減少氧自由基釋放的作用[19]。而厄多司坦具有清除機體自由基的作用，可有效避免因煙塵而誘發α1-抗胰蛋白酶氧化滅活作用，使肺部彈性蛋白及中性粒細胞受到的損傷降低[20]；厄多司坦也具有抗氧化能力，有研究指出其能防止機體在自身氧化應激反應狀態下造成的急性損傷，可阻止或延緩出現肺氣腫[21]；同時厄多司坦可增強抗生素對氣道黏膜的滲透作用，減少機體炎性細胞釋放以抑制炎癥反應[20]。

茶堿類藥物可擴張支氣管，降低氣道炎癥，改善呼吸功能，但也可能誘發腸胃不適癥狀、心悸、心律失常等不良反應而增加患者痛苦，對患者生活質量造成影響[22]。本研究結果顯示，研究組治療后EQ-5D評分及不良反應發生率均低于對照組，提示多索茶堿聯合厄多司坦治療方案有助于改善患者生活質量，且不會增加不良反應。與兩種類型的藥物聯合使用，可擴張支氣管，溶痰并促痰液排出，抑制炎癥反應，協同增效，共同改善患者癥狀，促進康復，且厄多司坦不良反應少有關。

綜上所述，應用多索茶堿與厄多司坦聯合治療AECOPD效果顯著，不僅可有效改善患者肺功能，緩解呼吸困難，還可提升患者抗氧化能力及生活質量，不良反應少，具有較好的應用價值。