利肝隆聯(lián)合異甘草酸鎂治療自身免疫性肝炎患者療效及其對(duì)血清趨化因子水平的影響*

王 雨，王 楠，王巧俠，馬清華，潘新杰，付建軍

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的具體病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。研究[1]顯示AIH的發(fā)病與遺傳、免疫和感染等密切相關(guān)，為異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷。甘草制劑為肝臟疾病的一線護(hù)肝用藥，異甘草酸鎂為甘草的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化和穩(wěn)定溶酶體等作用[2]，在AIH患者的應(yīng)用效果確切，但仍難以有效改善AIH患者異常的自身免疫功能。根據(jù)AIH的病癥，傳統(tǒng)醫(yī)藥將其劃為“肝著”、“脅痛”等范疇。本病虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎虧虛，濕熱淤血毒相互交結(jié)為主要病機(jī)，治療以益氣解毒通絡(luò)為原則。利肝隆主要成分為板藍(lán)根、當(dāng)歸、黃芪和刺五加浸膏等，具有疏肝解郁，健脾化濕和清熱解毒之效，在肝臟炎癥性疾病中應(yīng)用廣泛[3]。本研究應(yīng)用利肝隆與異甘草酸鎂聯(lián)合治療AIH患者，觀察了療效及其血清趨化因子-8(chemotactic factor-8,CF-8)、CF-2和CF-9水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院感染病科和消化內(nèi)科收治的AIH患者122例，男42例，女80例；年齡37～67歲，平均年齡為(55.7±4.6)歲；病程7個(gè)月～8年，平均為(4.5±1.3)年。AIH診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015年)》[4]標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤或入組前1個(gè)月使用過皮質(zhì)激素治療者；②合并病毒性肝炎、膽道疾病、肝硬化和肝豆?fàn)詈俗冃缘燃膊≌?；③心、肺、腎等器官嚴(yán)重功能障礙者；④合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性紫癜等其他自身免疫性疾病者；⑤精神、語言和聽力障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組61例和觀察組61例，兩組性別、年齡、病程、病情等一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942)100 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予利肝隆片(陜西制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z61020032)1.85 g口服，3次/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)血清CF-8、CF-2和CF-9水平(美國貝克曼公司)；采用免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白G(immune globulin，IgG)、IgM和IgA水平(四川沃文特生物技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)水平比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清趨化因子水平比較 在治療后，觀察組血清趨化因子水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清趨化因子水平比較

2.3 兩組血清免疫球蛋白水平比較 在治療后，觀察組血清免疫球蛋白水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清免疫球蛋白水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療過程后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表4)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[6]證實(shí)AIH發(fā)病原因在于自身免疫系統(tǒng)識(shí)別肝臟自身抗原，進(jìn)而進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致膽肝系統(tǒng)受損，引發(fā)長(zhǎng)期肝內(nèi)炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞壞死。異甘草酸鎂能發(fā)揮類固醇樣作用，可抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜完整，從而促進(jìn)肝功能恢復(fù)[7]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為AIH發(fā)病機(jī)制為患者先天稟賦不足且后天脾胃失養(yǎng)，在飲食不當(dāng)、情志久郁、藥毒等影響下，產(chǎn)生濕熱、疲血等病邪，進(jìn)而阻滯肝絡(luò)，使肝失疏泄、脾失健運(yùn)，聚病在腑，積病在臟，久致肝腎陰虛。利肝隆組方包括板藍(lán)根、茵陳、郁金、五味子、甘草、當(dāng)歸、黃芪和刺五加浸膏，在肝郁濕熱、氣血兩虛的急慢性肝炎患者應(yīng)用效果良好[8，9]。

肝主疏泄，可和暢氣機(jī)、推動(dòng)津液運(yùn)行。AIH患者肝郁氣滯，使得血液運(yùn)行受阻，損及腎臟，形成脈絡(luò)淤積，病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肝腎陰虛，標(biāo)實(shí)為臟腑濕熱、疫毒、氣滯以及血疲交雜，虛實(shí)夾雜。治療以滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁以及活血化瘀為主[10-13]。AIH患者肝臟疏泄失調(diào)，氣機(jī)郁結(jié)，而甘草乃解毒圣藥，可分上、中、下三法。上法治上焦之毒，引而吐之；中法治中焦之毒，和而解之；下法治下焦之毒，逐而瀉之，可助肝臟疏泄。異甘草酸鎂為甘草有效成分提取物，亦可調(diào)肝解郁，改善患者肝功能[14]。利肝隆中板藍(lán)根性苦寒，解諸毒惡瘡，散毒去火；茵陳苦燥濕，寒勝熱，利濕熱，治諸黃；郁金歸肝、心、肺經(jīng)，行氣化瘀，清心解郁，利膽退黃；五味子添益腎水，滋補(bǔ)肺金；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、去諸瘡瘍腫結(jié)；黃芪補(bǔ)中益氣，升舉清陽，利水消腫，脫毒生肌；刺五加歸肝、腎經(jīng)，其浸膏益氣健脾，補(bǔ)腎安神。甘草味甘、平，和中緩急，具有解毒、調(diào)和諸藥之效。全方共奏補(bǔ)益肝腎，清熱解郁以及益氣養(yǎng)血之效，血和而肝和，血充則肝柔[14，15]。因此，在治療后，觀察組肝功能指標(biāo)改善均好于對(duì)照組，療效優(yōu)于對(duì)照組。有研究顯示在常規(guī)護(hù)肝藥物基礎(chǔ)上加用利肝隆治療AIH患者可改善肝功能指標(biāo)，與本研究結(jié)果相互印證[16]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在治療過程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明加用利肝隆治療的安全性較高，與既往研究[17]中加用中藥并未增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，甚至可降低一些不良反應(yīng)發(fā)生一致，分析原因?yàn)橹兴幣湮榭芍泻退幬锒拘裕岣咚幮А?/p>

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為AIH根據(jù)臨床表現(xiàn)可納入“脅痛、黃疸、虛勞”等癥，陰陽失衡，病久入絡(luò)，進(jìn)入血分?，F(xiàn)代研究[18]也提出AIH的臨床診斷是基于肝功能指標(biāo)、免疫球蛋白以及自身抗體水平升高等血清學(xué)特征。雖然免疫球蛋白水平升高并不能完全確診本病，但AIH患者自身免疫功能亢進(jìn)，血清IgG、IgA以及IgM水平普遍較高。利肝隆中的郁金、當(dāng)歸行氣活血，可扶正祛邪，去淤血生新血，可減少血液中免疫復(fù)合物，避免其中過剩的抗原引起自身免疫反應(yīng)攻擊。板藍(lán)根、茵陳為治療諸熱黃疸的要藥，清熱燥濕，瀉火解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[19]也表明茵陳可改善肝臟血液微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞，并促進(jìn)其再生，抑制AIH患者肝臟損傷和異常的免疫反應(yīng)形成的惡性循環(huán)。因此，本研究在治療后，觀察組血清免疫球蛋白水平顯著低于對(duì)照組。趨化因子為機(jī)體信號(hào)蛋白，可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞定向趨化。研究[20]顯示AIH患者體內(nèi)可促進(jìn)趨化因子的分泌，使得免疫細(xì)胞向肝臟聚集，增加肝臟損傷。本研究結(jié)果還顯示治療后觀察組血清趨化因子水平顯著低于對(duì)照組，說明加用利肝隆治療可通過抑制機(jī)體趨化因子分泌，改善機(jī)體異常的免疫炎癥反應(yīng)，其具體機(jī)制尚未探明，但研究[21]指出機(jī)體防御和清除入侵病原體作用可激活趨化因子分泌，AIH患者肝臟受到自身免疫反應(yīng)的攻擊，可增加趨化因子分泌，而加用利肝隆可抑制肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而降低血清趨化因子水平。

綜上所述，應(yīng)用利肝隆聯(lián)合異甘草酸鎂治療自身免疫性肝炎患者可抑制機(jī)體亢進(jìn)的體液免疫反應(yīng)，降低血清CF-8、CF-9和CF-2水平，降低血清免疫球蛋白水平，顯著改善患者肝功能指標(biāo)，同時(shí)不會(huì)增加用藥后的不良反應(yīng)，獲得了很好的短期療效。但自身免疫性肝炎人群復(fù)雜，合并疾病眾多，臨床分型也較繁復(fù)，這些都可能影響治療結(jié)果。本研究為單中心觀察，缺乏組織病理學(xué)檢查結(jié)果，還很難評(píng)估其確切的療效，這些都需要進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪觀察。