貞芪扶正膠囊聯合吉西他濱和順鉑化療方案對晚期非小細胞肺癌患者血清神經纖毛蛋白1、B7-H3水平的影響

張新友，侯小花，石冰心

1焦作市第五人民醫院藥劑科，河南 焦作 454002

2焦作市第二人民醫院呼吸科，河南 焦作 454002

3焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院呼吸科，河南 焦作 454002

肺癌是臨床常見的呼吸系統惡性腫瘤，近年來，其發病率逐年增高，病死率居于惡性腫瘤之首[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的75%～80%，早期無典型癥狀，不易被發現，確診時，多數患者的病情已發展至晚期，錯失了最佳手術治療機會，因此，化療成為晚期肺癌患者首選的治療方案[2]。吉西他濱聯合順鉑（GP）是最常用的化療方案，能有效提高患者的生存率，但不良反應較多，嚴重影響患者的生活質量[3]。貞芪扶正膠囊是由中藥加工成的抗腫瘤藥物，可以有效提高機體的免疫功能，改善患者的生活質量[4]。隨著醫療手段的進步，越來越多的腫瘤標志物被發現，有研究顯示，血清中神經纖毛蛋白1（neuropilin-1，NRP-l）、B7-H3在NSCLC組織中呈高表達，與術后療效評估及預后具有密切的關系[5-6]。本研究探討貞芪扶正膠囊聯合GP化療方案對晚期NSCLC患者的臨床療效及對患者免疫功能、血清NRP-l、B7-H3水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2019年12月焦作市第五人民醫院收治的62例晚期NSCLC患者。納入標準：①均符合NSCLC的診斷標準；②TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；③具有可測量的實體瘤病灶；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；⑤血常規、心電圖、肝腎功能檢查基本正常；⑥既往未接受過靶向藥物治療及放化療。排除標準：①預計生存時間＜3個月；②藥物過敏或不耐受；③合并其他嚴重疾病；④有語言表達障礙或精神疾病。根據隨機數字表法將62例晚期NSCLC患者隨機分為對照組和觀察組，每組31例。對照組中，男20例，女11例；年齡為55～75歲，平均年齡為（65.72±5.35）歲；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期15例；病理類型：腺癌12例，鱗狀細胞癌10例，腺鱗癌6例，其他3例。觀察組中，男18例，女13例；年齡為53～74歲，平均年齡（64.91±6.24）歲；TNM分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期12例；病理類型：腺癌14例，鱗狀細胞癌10例，腺鱗癌5，其他2例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期和病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用GP化療方案：第1～8天，靜脈滴注100 ml吉西他濱1000 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液，第1～3天，靜脈滴注250 ml順鉑20 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液。以21天為1個化療周期，共化療4個周期。觀察組在對照組的基礎上口服貞芪扶正膠囊，每次6粒，每天2次。

1.3 觀察指標

①參照世界衛生組織（WHO）制訂的實體瘤療效評價標準[7]評價療效。完全緩解（complete response，CR）：病灶消失并持續4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶長徑之積縮小≥50%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶長徑之積增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD）：病灶縮小未達到PR或增加未達到PD。有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②于治療前后分別抽取所有患者的空腹靜脈血5 ml，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+，比較兩組患者的免疫功能。③離心分離血清后，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測 NRP-l、B7-H3蛋白的表達水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書的步驟進行。④記錄并比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的有效率為48.39%（15/31），高于對照組的22.58%（7/31），差異有統計學意義（χ2=4.509，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患者免疫功能的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組患者的 CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，且均高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標C D 3+C D 4+C D 4+/C D 8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后0.4 7±0.0 7 0.5 2±0.0 6 a b 0.3 2±0.0 5 0.3 6±0.0 7 a b 1.3 1±0.3 5 1.6 8±0.4 9 a b 0.4 8±0.0 6 0.4 6±0.0 5 0.3 3±0.0 6 0.3 1±0.0 6 1.2 9±0.3 7 1.2 0±0.3 2時間觀察組（n=3 1）對照組（n=3 1）

2.3 兩組患者血清NRP-l、B73表達情況的比較

治療前，兩組患者的血清NRP-l、B7-H3水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清NRP-l、B7-H3水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清NRP-l、B7-H3水平均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清NRP-l、B7-H3水平的比較（ng/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后血清NRP-l、B7-H3水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標N R P-l B 7-H 3治療前治療后治療前治療后3.2 5±0.9 6 2.4 3±0.5 1 a b 4 3.8 3±1 1.9 5 3 2.3 6±9.1 7 a b 3.1 2±0.8 1 2.8 8±0.6 3 a 4 3.5 3±1 2.4 4 3 8.7 6±1 0.5 7 a時間觀察組（n=3 1）對照組（n=3 1）

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

觀察組患者胃腸道反應、肝腎功能損害、心臟毒性和白細胞減少的發生率均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

吉西他濱是一種去氧胞苷類似物，能通過阻斷DNA的合成從而抑制細胞增殖，可以阻止細胞由G1期向S期進展[8]。順鉑是鉑的金屬絡合物，以DNA為靶點促使其在鏈間或鏈內交聯，從而干擾DNA復制，破壞細胞膜上結構，最終誘導細胞凋亡[9]。GP方案在殺傷腫瘤細胞方面具有協同效應，是目前晚期NSCLC的一線化療方案，有效率為25%～42%，可有效提高患者的生存率[10]。但是，吉西他濱和順鉑均屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，在治療過程中，患者會產生臟器毒性、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應，嚴重影響生存質量。多項研究表明，中藥結合GP化療方案能有效減輕患者的不良反應，改善患者的生存質量[11-13]。

貞芪扶正膠囊主要是由黃芪和女貞子經特殊加工而成的純中藥膠囊[14]，其中，黃芪具有補氣固本、益氣健脾的功效，所含的有效成分黃芪皂苷及多種氨基酸可明顯提高機體的免疫力[15]；女貞子具有滋陰補腎的功能，可提高機體白細胞和血紅蛋白水平，促進骨髓造血，增強免疫力[16]。本研究發現，觀察組患者的有效率、CD3+水平、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，血清NRP-l、B7-H3水平均低于對照組，胃腸道反應、肝腎功能損害、心臟毒性和白細胞減少的發生率均低于對照組，表明貞芪扶正膠囊聯合GP化療方案能有效提高晚期NSCLC患者的臨床療效，增強機體免疫力，降低不良反應的發生率，與既往研究結果一致[17-18]。考慮可能的原因是貞芪扶正膠囊具有止血、提高機體免疫力及抗腫瘤等功效，可以保護骨髓，增加白細胞數量和血紅蛋白含量，且能夠增強正常細胞對化療的耐受性，從而減輕了不良反應。

NRP-l和B7-H3均是新發現的腫瘤標志物，與NSCLC患者臨床療效和預后的評估關系密切。NRP-l屬于跨膜糖蛋白，可與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族部分成員相結合，從而參與腫瘤的血管生成[19-20]。除了存在于細胞膜上，NRP-l還能夠以可溶性形式存在于血液中。有研究表明，無論是組織標本檢測還是血清檢測，NSCLC組織中NRP-l的表達水平均明顯高于健康對照組，且NRP-l的高表達與患者的預后較差有關[21]。B7-H3是抗原呈遞細胞上B7家族的成員，在免疫反應中通過抑制CD4+、CD8+細胞的增殖來負調控T細胞的免疫應答[22]。研究表明，血清B7-H3在腫瘤組織中呈高表達，可作為診斷NSCLC的腫瘤標志物[23-24]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清NRP-l、B7-H3水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清NRP-l、B7-H3水平均低于對照組患者（P＜0.05），分析其可能原因是GP化療使患者體內的腫瘤負荷有所減輕，加之服用貞芪扶正膠囊增強了機體免疫力，對NRP-l、B7-H3的表達起到了一定的抑制作用。

綜上所述，貞芪扶正膠囊聯合GP化療方案能明顯提高晚期NSCLC患者的臨床療效和免疫功能，降低血清NRP-l、B7-H3水平，減輕不良反應，值得臨床推廣應用。