肝細(xì)胞癌介入治療術(shù)后并發(fā)腫瘤溶解綜合征的診斷及治療(附9例報告)

王京艷，周霖，余強，王華明

中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，北京100039

腫瘤溶解綜合征(Tumor Lysis Syndrome, TLS)是腫瘤細(xì)胞大量溶解，快速釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，導(dǎo)致人體發(fā)生代謝異常和電解質(zhì)紊亂[1]。既往報道[1～6]，TLS多見于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤經(jīng)全身化療治療后患者，發(fā)病率高達(dá)25%[7],偶見于生長速度較快或?qū)χ委熋舾械膶嶓w腫瘤患者，如肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[8]、肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma ,HCC)[9]等。目前關(guān)于HCC腫瘤介入治療后并發(fā)TLS的相關(guān)報道較少。我們回顧性分析了9例腫瘤介入術(shù)治療合并急性TLS的HCC患者臨床資料，探討TLS的臨床特點、診斷及治療等。

1 臨床資料

選取2013年1月～2019年12月間解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤介入治療科收治的HCC患者9例，其中男8例、女1例，年齡43～71歲，平均52歲；24 h尿量1 000～2 000 mL;均經(jīng)病理或影像學(xué)檢查，符合原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范明確診斷為HCC；腫瘤直徑(12.59±3.68)cm；8例為慢性乙型病毒性肝炎(CHB)；Child-Pugh分級為A級6例、B級3例；5例合并高血壓，1例合并2型糖尿病，1例同時合并高血壓病及2型糖尿病；7例存在門靜脈癌栓(PVTT)，其中3例合并右支癌栓，3例合并主干癌栓，1例同時合并主干和右支癌栓；1例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤。9例患者中，7例接受經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)治療，1例接受了經(jīng)皮射頻消融(Radiofrequency ablation, RFA)治療，1例接受了肝動脈栓塞(Transcatheter hepatic arterial embolization, TAE)聯(lián)合RFA治療。

術(shù)后第2天，3例患者24 h尿量<400 mL，9例患者血清尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、尿酸(UC)、鉀(K)、磷(P)水平均升高，鈣(CA)及甲胎蛋白(AFP)水平明顯降低，確診為TLS，進(jìn)行靜脈補液水化、應(yīng)用利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂、連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy, CRRT)后，術(shù)后第7天，納入者血清各項指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)。術(shù)前及術(shù)后第2、7 天時9例患者肝腎功能及電解質(zhì)指標(biāo)水平見表1。

表1 術(shù)前及術(shù)后第2、7 天時9例患者肝腎功能及電解質(zhì)指標(biāo)水平[M(P25，P75)]

9例患者術(shù)后第2、7天血清AFP水平下降，說明腫瘤對治療敏感。其中1例患者術(shù)前腹部增強CT檢查可見肝左右葉交界處可見7.2×4.2 cm巨塊型病灶，有明顯包膜，血供豐富，TAE術(shù)中給以將微導(dǎo)管選擇性置于肝右及肝左動脈腫瘤供血血管處，再次造影腫瘤染色清晰，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢漂注超液態(tài)碘化油，術(shù)后即刻行以CT引導(dǎo)下RFA治療，聯(lián)合治療第20天時腹部平掃CT可見腫瘤組織內(nèi)多發(fā)碘油沉積，腫瘤內(nèi)片狀壞死。

2 討論

TLS是指腫瘤負(fù)荷重、對治療極其敏感的惡性腫瘤經(jīng)過化療、放療以及其他診療手段治療后出現(xiàn)的腫瘤組織崩潰溶解，腫瘤細(xì)胞大量破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物快速釋放，引起機體內(nèi)電解質(zhì)紊亂及代謝異常的代謝紊亂[1]，主要臨床表現(xiàn)為高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥，同時伴有腎功能不全及代謝性酸中毒等[2]。由于肝癌細(xì)胞對化療藥物抵抗的特性，HCC并發(fā)TLS的病例比較罕見，既往關(guān)于HCC相關(guān)的TLS有自發(fā)性、TACE治療術(shù)后、RFA術(shù)后、索拉菲尼靶向藥物治療術(shù)后等[9～12]。

TLS是腫瘤科常見的急癥，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有利于降低患者的病死率。HCC患者并發(fā)TLS的高危因素包括：①腫瘤負(fù)荷過重(直徑>10 cm)、生長速度過快導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物增多，而機體清除代謝產(chǎn)物能力不足；②腫瘤細(xì)胞對化療藥物或抗腫瘤藥物或治療措施敏感，腫瘤細(xì)胞迅速凋亡；③乳酸脫氫酶升高(>2倍參考值上限)；④白細(xì)胞計數(shù)升高(>25×109/L)[3，4,13]。TLS的發(fā)病機制是凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放大量的核酸物質(zhì)、鉀、磷、細(xì)胞因子等入血，核酸的代謝終產(chǎn)物尿酸增多，超過了腎臟排泄的能力，從而導(dǎo)致這些物質(zhì)在血液中蓄積，并在腎小管沉積造成急性腎功能衰竭；高鉀血癥可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低鈣血癥、心律失常；細(xì)胞因子可能造成全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭，進(jìn)而危及患者生命，甚至導(dǎo)致死亡[1，2]。

臨床上TLS多于初始治療后12～72 h出現(xiàn)癥狀，可表現(xiàn)為：①腎功能受損導(dǎo)致的排尿困難、腰痛、血尿、少尿或無尿等；②低鈣導(dǎo)致的惡心、嘔吐、痙攣、抽搐甚至意識障礙；③高鉀所致的心律失常、心悸甚至心跳驟停、猝死等；④體液超負(fù)荷所致的水腫、漿膜腔積液、呼吸困難、心悸等[3,14]。

Cairo等[1]將TLS分為兩種類型：臨床 TLS(clinical TLS,CTLS)和實驗室TLS (laboratory TLS,LTLS)。LTLS 是指在初始化療前3天或化療后7天內(nèi)，出現(xiàn)≥2個以下代謝指標(biāo)異常:①血UC≥476 μmol/L(或8 mg/dL)或增高25%基線水平；②血K≥6.0 mmol/L(或6 mg/L)或增高25%基線水平；③(兒童)血P≥2.1 mmol/L，(成人)≥1．45 mmol/L，或增高25%基線水平；④血Ca≤1．75 mmol/L或降低25%基線水平。CTLS是指在LTLS的基礎(chǔ)上，合并≥1個以下臨床表現(xiàn)：①血肌酐≥1.5倍經(jīng)年齡校正的正常值上線；②發(fā)生危及生命的心律失常或猝死；③癲癇發(fā)作。

本研究9例患者中，患者腫瘤直徑(12.59±3.68)cm，且均血供豐富，經(jīng)治療后腫瘤細(xì)胞迅速壞死，血清AFP水平迅速降低，故均有發(fā)生TLS的高危因素。其中1例患者于TACE術(shù)后第2～5天出現(xiàn)血肌酐、尿酸、尿素氮升高，合并血鉀、血磷明顯升高，血鈣降低，達(dá)到了LTLS及CTLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3例行CRRT的患者不同程度合并腹腔積液、感染、肝損傷，1例病死患者合并了肝衰竭、感染性休克、腎功能衰竭等多器官功能衰竭導(dǎo)致了最終死亡。另5例患者因無尿量減少，無急診CRRT指征，經(jīng)過及時的補液水化、糾正電解質(zhì)紊亂、降尿酸等治療后，也逐漸恢復(fù)。

HCC患者發(fā)現(xiàn)腎功能不全時，需將TLS與肝腎綜合征相鑒別，如曾注射造影劑，也需與造影劑腎病相鑒別。三者在發(fā)病機制上完全不同，TLS是由于大量壞死腫瘤組織的代謝產(chǎn)物所致，肝腎綜合征多發(fā)生于合并失代償期肝硬化患者，多合并大量漿膜腔積液，導(dǎo)致腎臟相對血容量不足所致，也可能合并少尿、無尿、腎功能不全、高鉀血癥等，但經(jīng)過補充血容量、白蛋白治療后癥狀可逆[15]。造影劑腎病多于造影劑應(yīng)用48～72 h后發(fā)生，表現(xiàn)為血肌酐升高≥0.3 mg/dL 或較基線值升高≥1.5～1.9倍，可能同時合并少尿、無尿、電解質(zhì)紊亂、皮疹等[16]。三者治療上均需大量補液水化、糾正電解質(zhì)紊亂必要時行CRRT治療，由于初期均有可逆性，故早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可大大改善患者的生存質(zhì)量。

一旦發(fā)現(xiàn)TLS明確診斷，要及時干預(yù)，在密切監(jiān)測尿量和各項指標(biāo)的同時，給予大量補液、利尿、糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、降尿酸(別嘌呤醇及拉布立酶)等[3～5]，注意液體出入平衡，必要時可給予CRRT治療，有助于迅速清除體內(nèi)毒素，降低腎臟負(fù)擔(dān)，縮短臟器功能恢復(fù)時間，降低死亡率。行CRRT的指征包括：出現(xiàn)無法控制的①嚴(yán)重的少尿(<100 mL/24 h)或無尿(<400 mL/24 h)；②持續(xù)性高鉀血癥；③內(nèi)科治療無法改善的高磷血癥誘導(dǎo)的低鈣血癥；④嚴(yán)重酸中毒和/或嚴(yán)重尿毒癥伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性；⑤容量過載引起的循環(huán)功能障礙等[1]。本文中9例患者均在術(shù)后第2～5天即明確診斷，及時給以補液、糾正電解質(zhì)紊亂等治療，3例及時給予CRRT治療，治療后尿量增多、血肌酐水平下降，停止CRRT治療后患者尿量仍穩(wěn)定、血肌酐水平仍持續(xù)下降，未發(fā)生嚴(yán)重的心律失常、癲癇等并發(fā)癥，且術(shù)后隨訪，腎功能逐漸恢復(fù)正常水平，并無病情反復(fù)。

綜上所述，對存在腫瘤負(fù)荷重、預(yù)計治療敏感等TLS高危因素的HCC患者，應(yīng)以預(yù)防TLS為主，治療目的應(yīng)該在盡量減少并發(fā)癥或在并發(fā)癥可耐受的前提下實施治療，嚴(yán)禁單純的為了治療而治療，造成本來可以避免的嚴(yán)重并發(fā)癥，不僅增加患者的痛苦及經(jīng)濟壓力，甚至可能加速患者死亡。治療過程中應(yīng)及時監(jiān)測患者的尿量、腎功能、電解質(zhì)等各項指標(biāo)，一旦明確診斷TLS，應(yīng)及時補液、堿化尿液、降尿酸、利尿、糾正電解質(zhì)紊亂等，必要時及時行床旁CRRT治療，能大大降低TLS的病死率，提高TLS的治愈率。