下肢皮膚惡性黑色素瘤的外科治療及預后分析

溫立霞 吳為民 吳磊 王海鷗 李方

皮膚惡性黑色素瘤(CMM)起源于皮膚黑色素細胞，是當前死亡率最高的皮膚惡性腫瘤，以下肢、會陰為最好發部位。全球每年新發CMM約20余萬例，僅中國每年新發病例就達2萬余例[1]。據統計，2012年全球死于CMM的患者約55 000人，且死亡人數正逐年上升[2]。我國CMM的早期診斷及治療仍未得到完全普及，患者死亡率也呈現逐年遞增趨勢，且多數患者死于CMM轉移引起的多器官功能衰竭[3]。CMM的治療多為手術擴大切除后修復，結合生物免疫治療等其他輔助治療方案。下肢CMM常發現較晚，就診時多數已發生轉移，預后極差。我們對24例下肢CMM患者進行回顧性分析，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月至2017年3月我科收治的24例下肢單發CMM患者，其中男17例，女7例，平均年齡62.8歲(40～85歲)。24例患者，2例為外院穿刺病理活檢確診為CMM后入我科住院治療；所有患者術中冰凍及術后常規病理檢查均提示為惡性黑色素瘤(Malignant melanoma，MM)。病變位于小腿10例(左小腿4例，右小腿6例)，足部14例(左、右母趾分別1例、3例，左、右足底各2例，左、右足跟分別4例、2例)。病變范圍0.5 cm×0.7 cm～4 cm×3.5 cm，皮膚腫物直徑<3 cm為15例，直徑≥3 cm為9例。10例邊緣規則，界限清晰；14例邊緣不規則，界限欠清晰。入院時有11例為原位癌，單純淋巴結轉移6例，淋巴結轉移合并肺轉移、腦轉移、肝轉移、廣泛轉移分別為2例、2例、 2例、1例。臨床表現有5例為腫物短期增長加速、顏色加深，6例為增長加速伴疼痛，6例為腫物增長伴反復破潰，7例表現為腫物破潰并出血。入院時15例患者可正常行走，7例跛行，2例不能獨自行走(輪椅推行)。24例患者中，有16例為首次就診。

入選標準：①病歷資料完整；②確診為CMM時，患者生命體征平穩，無生命危險；③無慢性心力衰竭、腎衰竭、肝硬化、血液系統疾病等嚴重系統性疾患；④無免疫缺陷性疾??；⑤無其他惡性腫瘤及并發癥發生。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

患者入院后完善血液及影像學等術前相關檢查，擇期手術，切除方法包括擴大切除、截趾、截跖、截肢和姑息性切除術。擴大切除范圍為切口距離腫瘤邊緣2～3 cm，深度均達深筋膜。所有患者術中快速冰凍病理學檢查均提示切緣及基底未見腫瘤細胞殘留。4例發生于母趾者皆行截趾術；4例發生于足底患者，2例行足趾+跖骨截除術，1例行截肢術，1例行擴大切除后皮瓣修復+植皮術；6例發生于足跟部患者，3例行CMM擴大切除術后皮瓣修復術，2例行CMM擴大切除術后皮瓣修復+植皮術，1例85歲肺轉移者行姑息性切除術；發生于小腿部10例患者，有3例行CMM擴大切除術后皮瓣修復+植皮術，6例行CMM擴大切除術后植皮術，1例82歲腦轉移且癱瘓者行姑息性切除術。取皮區均為腫物同側大腿部中厚游離皮片。單純淋巴結轉移患者有5例術中同時進行了治療性腹股溝淋巴結清掃。術后給予抗感染、止血、換藥等治療。16例患者進行了術后生物免疫(干擾素)治療。所有患者均未進行放、化療。

1.2.2 隨訪

術后隨訪24個月，根據電話隨訪、就診信息跟蹤，明確患者術后日常生活情況、術區復發與否、轉移情況、死亡時間及原因，隨訪截止至2019年4月。

1.3 統計學分析

應用 SPSS 22.0行統計分析，以2年為界限計算生存率，選擇可能對患者預后有影響的因變量賦值，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較各因變量對2年生存率的影響，作為判斷預后的指標。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術區愈合情況

本組患者中，Ⅰ/甲、Ⅱ/甲愈合分別為9例和4例；Ⅰ/乙、Ⅱ/乙愈合分別為6例和3例；Ⅲ/甲1例、Ⅲ/丙1例。愈合不良者給予加強換藥，除1例姑息切除患者術后切口未完全愈合即死亡外，其余均愈合良好后出院。隨訪2年，8例存活患者術區未出現異常。

2.2 隨訪結果

本組患者術后隨訪2年。1年、2年生存率分別為71%(17/24)和24%(8/24)。至隨訪結束共存活8例。死亡患者年齡均為50歲以上。15例腫瘤直徑<3 cm患者中存活8例；直徑≥3 cm者，術后2年內全部死亡。入院時13例腫瘤破潰患者存活2例，11例無破潰患者存活6例。11例原位癌患者中生存7例，無復發和轉移，生存質量良好；死亡4例，死亡時間為術后16個月、19個月、20個月和23個月，死亡原因均為全身廣泛轉移。13例入院時已轉移患者僅1例存活，死亡時間為術后1～18個月，死亡原因包括肺轉移6例、腦轉移2例、肝轉移2例、廣泛轉移2例。姑息性切除患者均于術后1個月內死亡。單純淋巴結轉移6例，其中有5例行治療性淋巴結清掃，術后2年均死亡；1例未行治療性淋巴結清掃者，隨訪2年存活，但已發生肺轉移，生活質量較差。24例患者，16例術后于腫瘤科行生物免疫治療，給予干擾素注射，隨訪2年，存活5例；而8例未行干擾素注射者，存活3例。

2.3 影響2年生存率的單因素分析

如表1所示，發病年齡、腫物直徑、腫物破潰與否、有無轉移、手術方等因素式與2年生存率相關(P<0.05)，患者性別、腫物發生部位、是否行淋巴結清掃和生物免疫治療等因素對2年生存率的影響尚不明確(P>0.05)。初診時年齡<50歲患者，其2年生存率較年齡≥50歲的高(圖1)。初診時CMM直徑<3 cm患者，其2年生存率較初診時直徑≥3 cm的高(圖2)。初診時腫瘤破潰患者較無破潰患者的2年生存率低(圖3)。對CMM采取擴大切除患者的2年生存率明顯高于姑息切除患者(圖4)。初診時未發生轉移患者的2年生存率明顯高于初診時發生轉移患者(圖5)。

表1 下肢CMM患者不同因素與生存率的關系Table 1 The relationship between different factors and survival rate of patients with CMM on the lower extremity

圖1 初診時發病年齡對2年生存率的影響Fig. 1 The effect of age of onset at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖2 初診時腫瘤大小對2年生存率的影響Fig. 2 The effect of tumor size at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖3 初診時腫瘤破潰與否對2年生存率的影響Fig. 3 The effect of tumor rupture at initial diagnosis on 2-year survival rate

圖4 手術方式對2年生存率的影響Fig. 4 The effect of surgical methods on 2-year survival rate

圖5 初診時轉移與否對2年生存率的影響Fig. 5 The effect of metastasis at initial diagnosis on 2-year survival rate

3 典型病例

患者，男，64歲，因“足跟部黑色腫物5年余，破潰伴出血半月”入院。?？茩z查：足跟部可見大小約2 cm×1.6 cm不規則黑色腫物，破潰伴間斷滲血，患者疼痛敏感。入院血常規：紅細胞4.10×1012/L、血紅蛋白120 g/L、白細胞4.57×109/L、中性粒細胞比例60%、血小板197×109/L；腫瘤標志：AFP 2.5 μg/L、CA125 8.39 kU/L、CA19-9 8.58 kU/L、CEA 2.31 ng/L；彩超、PECT提示全身未見轉移。術前2 d于外院病理穿刺活檢：考慮CMM。入院診斷：左足跟部CMM。于2017年3月行“左足跟黑色素瘤擴大切除+足跟外側動脈皮瓣轉移+植皮術”。沿腫物邊緣外2 cm切除。術中快速冰凍病理學檢查結果示腫物切緣及基底均未見癌細胞殘留。術后5 d，病理檢查結果示：左足跟部CMM，Breslow厚度約4 mm，Clark水平分級Ⅳ級，切緣及基底未見殘留。術后半個月，傷口愈合良好，轉入腫瘤科行生物免疫(肌肉注射干擾素)及補液、退熱等對癥治療，并監測血常規、肝腎功能、電解質。隨訪2年，患者術區切口愈合好，無腫物復發，PET-CT檢查無轉移，生活質量良好(圖6)。

A：術前；B：腫物切除后；C：術后1個月；D：術后1年；E：術后2年A: Before operation; B: After tumor resection; C: 1 month after surgery; D: 1 year after surgery; E: 2 years after surgery圖6 典型病例Fig. 6 Typical case

4 討論

流行病學研究發現，紫外線、外傷等是導致CMM發生的確切高危因素，貧窮也是導致CMM發生的危險因素之一[4]。關于美國白種人的一項最新研究指出，痣的數量和身高的增加，均增加了罹患CMM的風險[5]。在我國，由于相關知識尚未得到有效普及，對CMM的認識不足，發病率呈逐年上升趨勢，較多患者就診時已合并淋巴結等轉移或處于中晚期階段，即使行擴大切除，其死亡率依舊較高。值得重視的是，原發CMM患者發生原發非CMM和包括多種腫瘤類型的非皮膚的第二原發腫瘤的風險也增加[6]。研究發現，患者身體基本情況、轉移及腫瘤數目與患者預后密切相關，而患者年齡、腫瘤部位、治療方式及腫瘤厚度與預后無關[7]。研究顯示，CMM的浸潤深度是無轉移患者的主要預后影響因素[8]。培養CMM幸存者的皮膚自我檢查能力，及時解決檢測到的皮膚問題，可能是提高CMM患者存活率的重點[9]。應用PET-CT對CMM進行準確分期，對于判斷CMM的預后和恰當的治療非常重要[10]。

本研究顯示，下肢CMM的發病年齡、腫物大小、破潰及轉移與否、有無擴大切除是影響患者預后的因素，而性別、部位、是否行治療性淋巴結清掃、有無生物免疫治療與患者預后無明顯相關。CMM多發于女性[11]，但本組中男性多于女性，男女之比為2.43∶1。術后傷口愈合也是判斷預后的重要因素，研究顯示，局部應用利多卡因能在一定程度上促進創面愈合，減輕疼痛，促進術后皮膚重建[12]。

本研究中，原位癌患者術后2年生存率為78%，而就診時已發生轉移患者術后2年生存率僅為4%，表明術前有無轉移是影響CMM患者預后的關鍵因素。本組數據中，大多數患者就診較晚，24例患者中就診時已發生轉移者13例，包括淋巴轉移、肺轉移等。發生淋巴結轉移者，即使給予了治療性淋巴結清掃，也未能提高其生存率。11例原位癌患者中，有6例為一發現腫瘤有疼痛或異常增大，即來院就診，給予擴大切除修復后，生活質量較前無明顯變化。因此，早期診斷、早期治療是提高CMM患者術后生活質量和生存率的關鍵。