芳香化酶活性與多囊卵巢綜合征脂代謝的相關(guān)性

潘紫萌 匡洪影 王 穎 侯麗輝

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是以生殖內(nèi)分泌代謝障礙為主，并涉及多系統(tǒng)代謝紊亂性的疾病[1]。一般認(rèn)為高雄激素和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為本病核心，病理機(jī)制之間常常互為影響，女性中的發(fā)生率為6%～20%，故本病一直是婦產(chǎn)科領(lǐng)域研究的重點(diǎn)[2]。研究機(jī)制表明高雄激素是調(diào)控本病發(fā)生、發(fā)展的起始因素，不僅影響著生殖內(nèi)分泌，如卵泡發(fā)育不良、排卵障礙等，還影響到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的不良調(diào)控以及動(dòng)脈粥樣硬化的形成，對(duì)女性造成諸多不良預(yù)后[3]。

已經(jīng)有研究表明PCOS患者體內(nèi)芳香化酶(aromatase cytochrome,AROM)活性降低[4]。AROM可以將雄激素(包括雄烯二酮和睪酮)催化成為雌激素(包括雌酮和雌二醇)。因此，目前已經(jīng)有研究將E2/T值作為評(píng)估AROM活性的指標(biāo)，但其只分析雌性激素比值與體重指數(shù)(body mass index,BMI)與性激素代謝之間的關(guān)系，相對(duì)較為局限[5]。故本研究以E2/T和E2/AND作為評(píng)估AROM活性為依據(jù)，進(jìn)行此比值與體內(nèi)代謝指標(biāo)的相關(guān)性及在相關(guān)性指標(biāo)分組中的E2/T和E2/AND的差異，以期對(duì)臨床治療提供參考價(jià)值。

資料與方法

1.研究對(duì)象分組:篩選2015年3月～2019年12月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診臨床科研信息一體化系統(tǒng)中信息完整、患者年齡在20～40歲并確診為PCOS患者作為PCOS組，共計(jì)757例；并篩選出同期同年齡段就診于該院婦科門診進(jìn)行常規(guī)體檢，結(jié)合化驗(yàn)結(jié)果及病史診斷為正常的女性作為對(duì)照組，共計(jì)132例。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年多囊卵巢綜合征診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[6]：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血。(1)高雄激素血癥和(或)高雄激素的臨床表現(xiàn)。(2)超聲表現(xiàn)為PCO。具備上述標(biāo)準(zhǔn)中的必須條件，再符合(1)、(2)兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任一項(xiàng)，并排除其他雄激素過(guò)多的相關(guān)疾病，即可診斷。

血脂異常標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó) 2016年修訂的《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[7]：TC≥6.2mmol/L,和(或)TG≥2.3mmol/L,和(或) LDL-C≥4.1mmol/L,和(或) HDL-C<1.0mmol/L為血脂異常。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)曾用過(guò)影響內(nèi)分泌代謝及檢驗(yàn)結(jié)果的任何藥物(包括中藥、中成藥、西藥);②具臨床意義的其他系統(tǒng)疾病;③其他因素導(dǎo)致的與PCOS臨床或內(nèi)分泌特征相似的疾病;④哺乳期及妊娠期患者。

4.觀察指標(biāo):(1)一般資料：年齡、初潮年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、BMI(體重/身高2)和腰臀比(waist-hip ratio,WHR,腰圍/臀圍)。(2)性激素指標(biāo)：受試者每個(gè)月經(jīng)周期第3～5天或孕激素撤退出血，第3～5天晨起空腹采血，血清標(biāo)本采用放免法測(cè)定。包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、血清黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、泌乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(testosterone,T)、硫酸脫氫表雄酮 (dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,AND)、性激素結(jié)合球蛋白 (sex hormone binding globulin, SHBG)、計(jì)算LH/FSH、E2/T、E2/AND。(3)糖脂代謝指標(biāo)：受試者于檢查前晚清淡飲食，20：00時(shí)后不在進(jìn)食，禁食8～12h，晨空腹采血，血清標(biāo)本采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。包括空腹葡萄糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein a,LP(a)]。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA Insulin Resistance,HOMA-IR,FBG×FINS/22.5)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究數(shù)據(jù)為計(jì)量資料，數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布的則以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]描述,采用Spearman和Kendall相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。兩個(gè)獨(dú)立樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PCOS組與對(duì)照組間雌雄激素的差異性分析:PCOS組的E2、T和AND高于對(duì)照組，E2/T和E2/AND低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 PCOS組與對(duì)照組間雌雄激素的差異性分析

2.PCOS組與對(duì)照組的E2/T和E2/AND與內(nèi)分泌代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析:PCOS組的E2/T與TC和LDL-C呈負(fù)相關(guān)；PCOS組的E2/AND與BMI呈正相關(guān)；對(duì)照組E2/T與TG和HDL-C呈正相關(guān),與BMI、T和TC呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表2)。

表2 E2/T和E2/AND與代謝指標(biāo)間的相關(guān)性

3.E2/T和E2/AND在不同BMI組別中的差異性:當(dāng)BMI<28.0kg/m2時(shí)，PCOS組的E2/T均低于對(duì)照組(P<0.05)。當(dāng)18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2時(shí)，PCOS組的E2/AND低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 E2/T和E2/AND在不同BMI組別中的差異性

4.不同TC組別中E2/T差異性:同TC水平中，兩組E2/T值以及各組內(nèi)不同TC水平中的E2/T值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

5.不同TG組別中E2/T差異性：當(dāng)TG≥2.30mmol/L時(shí)，PCOS組的E2/T低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組中TG<2.30mmol/L時(shí)的E2/T低于TG≥2.30mmol/L時(shí)(P<0.05，表5)。

6.不同HDL-C組別中E2/T差異性：當(dāng)HDL-C≥1.00mmol/L，PCOS組的E2/T小于對(duì)照組(P<0.05，表6)。

表4 不同TC組別中E2/T差異性

表5 不同TG組別中E2/T差異性

表6 不同HDL-C組別中E2/T差異性

7.不同LDL-C組別中E2/T差異性:PCOS組的內(nèi)LDL-C<4.10mmol/L水平下的E2/T大于LDL-C≥4.10mmol/L時(shí)(P<0.05,表7)。

表7 不同LDL-C組別中E2/T差異性

討 論

1.E2/T和E2/AND與脂代謝的相關(guān)性:AROM是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，主要存在于性腺組織及性腺外組織如脂肪、肌肉等。E2是女性體內(nèi)活性最強(qiáng)的雌激素，為雌酮活性的10倍。成年非孕期女性芳香化主要發(fā)生在卵巢的顆粒細(xì)胞，卵巢合成的E2是全身總量的95%以上；絕經(jīng)后卵巢合成雌激素的功能就會(huì)終止，脂肪組織則是AROM活動(dòng)最強(qiáng)的部位[8]。因此絕經(jīng)后的肥胖女性會(huì)產(chǎn)生相對(duì)更多的雌激素，從而更容易誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及心血管疾病等[9]。

在雌雄激素的對(duì)比分析中，PCOS組的E2、T和AND均高于對(duì)照組，體現(xiàn)出PCOS的高雄激素的特點(diǎn)。機(jī)體內(nèi)T的生物效能是AND的5倍，50%的T來(lái)源于外周轉(zhuǎn)化，25%來(lái)源于卵巢；45%～50%的AND來(lái)源于卵巢，而10%來(lái)源于外周轉(zhuǎn)化[10]。據(jù)此，E2/AND相比于E2/T而言，更能夠體現(xiàn)卵巢的AROM活性，可能這是本研究并沒(méi)有顯現(xiàn)出E2/AND與糖脂代謝指標(biāo)呈相關(guān)性的原因。而E2/T顯現(xiàn)出與BMI、TC、TG、HDL-C和LDL-C有相關(guān)性。可能在評(píng)估PCOS女性體內(nèi)整體AROM活性中，E2/T更具有優(yōu)勢(shì)。在不同BMI組別中，PCOS組的E2/T和E2/AND值均低于對(duì)照組，說(shuō)明在PCOS患者中具有相對(duì)較低的AROM活性，這可能是由于AROM的活性與卵泡的生長(zhǎng)大小有關(guān)，其在直徑<7mm中的卵泡中呈現(xiàn)出很低的生物活性，卵泡液似乎含有某些內(nèi)源性AROM活性抑制劑，包括5α-雄烷-3,17-二酮和5α-還原酶，后者是AROM活性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[11]。

2.脂代謝中E2/T差異性表達(dá):PCOS常伴發(fā)糖脂代謝紊亂，研究已經(jīng)充分證實(shí)了兩者之間的相關(guān)性，通常表現(xiàn)為TG、TC及LDL-C水平明顯升高,HDL-C水平明顯降低[12,13]。脂肪組織的能量主要依靠?jī)?nèi)脂素(脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪細(xì)胞因子)體現(xiàn)，血清TG、TC、血糖和血壓等指標(biāo)與血清內(nèi)脂素之間存在著正向調(diào)控關(guān)系[14]。由于體重本身就是血脂異常的重要影響因素，PCOS女性又往往伴隨著肥胖的發(fā)生，這使得PCOS本病與脂代謝中的機(jī)制影響有些模糊[15]。石文婧等[16]的統(tǒng)計(jì)分析顯示，肥胖的PCOS患者與非PCOS患者比較具有更加嚴(yán)重的脂代謝紊亂，可見PCOS本身就影響著脂代謝的病理機(jī)制。

目前，治療PCOS促排卵藥物的藥物均是以抑制AROM的活性作為基礎(chǔ)，可以很好地控制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素的水平，解除高雌激素對(duì)HPO性腺軸的抑制作用[17]。這均為E2/T作為評(píng)估AROM活性奠定了理論基礎(chǔ)。Amato等[18]研究表明，PCOS患者中低E2/T不僅與稀發(fā)排卵有關(guān)，而且是動(dòng)脈粥樣硬化的形成的一個(gè)決定性因素。先天AROM缺陷引發(fā)的先天雌激素不足患者體內(nèi)也同時(shí)存在著脂代謝紊亂，在用他汀類藥物降脂治療的同時(shí)，PCOS患者的高雄激素血癥也得到了改善[19]。本研究中當(dāng)TG和HDL-C值較高時(shí)， PCOS患者表現(xiàn)出更低的AROM活性。PCOS患者的LDL-C高值時(shí)表現(xiàn)出相對(duì)更低的E2/T，由此可推測(cè)高LDL-C會(huì)干擾到AROM的活性，進(jìn)而會(huì)引發(fā)高T的發(fā)生，加重PCOS。相關(guān)藥物研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者的雄激素降低，體內(nèi)的性激素代謝正常時(shí)其機(jī)體的血脂異常狀態(tài)也得到明顯改善[20]。李鑫[21]在研究AROM基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，其3個(gè)SNPs的基因與糖代謝、脂代謝及超重間存在著明顯的相關(guān)性。以上可見AROM與脂代謝間也存在著相關(guān)性。

本研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，PCOS患者與正常人相比其AROM活性更低，并且與BMI無(wú)關(guān)。而作為評(píng)價(jià)AROM活性指標(biāo)的E2/T與E2/AND比較，E2/T與臨床各指標(biāo)間存在著更廣泛的相關(guān)性，更多地體現(xiàn)在脂代謝中。其中，TG、HDL-C和LDL-C對(duì)AROM的影響更加明顯。但由于本研究納入的樣本量較為局限，尚有待于深入研究進(jìn)一步證實(shí)，希望能夠?yàn)槲磥?lái)研究提供思路。