血清sST2、TN-C水平與維持性血液透析患者心血管事件發生的關系

高振宇，馬艷，祝文靜

錦州市中心醫院，遼寧錦州 121000

維持性血液透析(MHD)是慢性腎功能衰竭患者必不可少的腎臟替代治療方法，對于延長尿毒癥患者生存時間有重要價值[1]。心血管事件是MHD常見并發癥及患者死亡的主要原因之一[2]。可溶性生長刺激表達因子2蛋白(sST2)是白細胞介素-33(IL-33)的誘騙受體，發揮免疫抑制作用。多數研究證實sST2是急性心肌梗死和心力衰竭診斷、危險分層、治療指導、預后判斷的敏感標志物[3，4]。腱糖蛋白C(TN-C)是細胞外基質中多功能糖蛋白，TN-C通過與細胞表面受體結合上調基質金屬蛋白酶表達，導致細胞外基質降解，參與動脈粥樣硬化進程[5，6]，推測sST2、TN-C對MHD患者并發心血管事件有一定預測價值。為此,我們對MHD患者血清sST2、TN-C水平與并發心血管事件的關系進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2019年2月本院血液透析中心收治的MHD患者183例，納入標準：①符合《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》中相關診斷標準[7]；②規律透析，MHD治療時間≥3年；③年齡18歲以上。排除標準：①合并冠心病、既往發生心血管事件病史；②合并嚴重肝功能障礙、甲狀腺疾病、免疫性疾病；③合并惡性腫瘤、急慢性感染；④中途放棄治療，失聯者。患者均定期進行MHD治療，采用瑞典Gambro AK200S血液透析機和中空纖維透析器進行透析，透析液采用碳酸氫鹽溶液，血流量200～250 mL/min，流速500 mL/min，低分子肝素用量3 000～5 000 IU，透析頻率3次/周，1次4 h。根據治療期間是否發生心血管事件將患者分為心血管事件組(72例)和對照組(111例)，心血管事件定義為MHD治療期間發生的心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心源性死亡等。本研究獲得本院倫理委員會批準。患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 相關資料收集 收集患者社會人口學(年齡、性別)、原發病(慢性腎小球腎炎，高血壓腎病，糖尿病腎病，多囊腎)、透析時間、血生化指標[TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、鈣離子(Ca2+)、磷、甲狀旁腺激素(PTH)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)]、超聲心動圖指標[左心室收縮末內徑(LVESD)、左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)]、記錄透析間期體質量增長率、低血壓發生率。BUN、SCr、UA、TG、TC、TP、Alb、LDL-C、HDL-C采用雅培C8000全自動生化儀檢測，Hb采用西門子ADVIA2120全自動血細胞分析儀檢測，Ca2+、磷、PTH采用酶聯免疫吸附試驗檢測。超聲心動圖指標采用美國GE Vivid E9 心臟超聲診斷儀參照美國超聲心動圖指南測量。

1.3 血清sST2、TN-C檢測 受試者均入院后24 h內采集清晨空腹12 h以上靜脈血5～10 mL，注入促凝試管待血液凝固取上層液于離心管(排除乳糜血標本)，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血漿保存于-70 ℃低溫冰箱(日本三洋電器股份有限公司)，48 h內完成待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清sST2、TN-C水平，儀器為瑞士Hamilton FAME全自動酶聯免疫分析儀，試劑盒購自美國R&D公司。本研究所有檢驗項目均由我院檢驗中心完成，板內、板間變異系數<10.00%，實驗室操作均按說明書流程進行。

2 結果

2.1 兩組相關資料比較 心血管事件組和對照組年齡分別為(59.35±5.35)、(51.24±2.17)歲，透析時間分別為(45.65±4.12)、(40.12±3.26)個月，TC分別為(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，LDL-C分別為(4.15±1.35)、(2.35±0.64)mmol/L，Ca2+分別為(2.35±0.15)、(1.95±0.13)mmol/L，PTH分別為(356.24±61.25)、(315.26±34.07)ng/L，透析期間體質量增長率分別為(5.23±1.27)%、(4.01±0.95)%，透析期間低血壓發生率分別為56.94%(41/72)、25.23%(28/111)，心血管事件組和對照組男性占比分別為68.06%(49/72)、63.96%(71/111)，原發疾病慢性腎小球腎炎占比分別為20.83%(15/72)、17.12%(19/111)，高血壓腎病占比分別為40.28%(29/72)、37.84(42/111)，糖尿病腎病占比分別為29.17%(21/72)、32.43%(36/111)，多囊腎占比分別為9.72%(7/72)、12.61%(14/111)；高血壓占比分別為47.22%(34/72)、37.84%(42/111)，糖尿病占比分別為36.11%(26/72)、31.53%(35/111)，高脂血癥占比分別為41.67%(30/72)、33.33%(37/111)；Hb分別為(84.12±3.26)、(84.46±3.32)g/L，BUN分別為(24.13±3.26)、(23.98±3.25)mmol/L，Scr分別為(681.24±52.31)、(680.45±51.49)μmol/L，TP分別為(63.25±2.46)、(63.95±2.53)g/L，Alb分別為(35.16±3.01)、(35.76±3.12)g/L，PFG分別為(6.35±1.02)、(6.21±1.05)mmol/L，TC分別為(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，TG分別為(1.95±0.42)、(1.92±0.41)mmol/L，HDL-C分別為(1.23±0.12)、(1.20±0.13)mmol/L，磷分別為(1.82±0.16)、(1.79±0.13)mmol/L，LVESD分別為(32.16±3.04)、(32.04±2.91)mm，LVEDD分別為(49.53±3.56)、(48.62±3.16)mm，LVEF分別為(0.53±0.16)%、(0.51±0.14)%，兩組以上指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 兩組血清sST2、TN-C水平比較 心血管事件組和對照組血清sST2水平分別為(35.24±6.42)、(25.52±3.24)ng/mL，血清TN-C水平分別為(93.26±19.52)、(64.16±6.35)μg/L，心血管事件組血清sST2、TN-C水平高于對照組(P均<0.05)。

2.3 影響MHD患者發生心血管事件的危險因素 以MHD患者透析期間是否發生心血管事件為因變量(1=心血管事件，0=未發生心血管事件)，年齡、透析時間、TC、LDL-C、Ca2+、PTH、透析期間體質量增長率、透析期間低血壓(賦值：1=是，2=否)、sST2、TN-C為自變量，建立多元Logistic回歸模型，校正年齡、性別混雜因素，最終透析期間低血壓、sST2、TN-C水平均與心血管事件的發生獨立相關(P均<0.01)，見表1。

表1 影響MHD患者發生心血管事件的多元Logistic回歸分析

2.4 sST2、TN-C預測MHD患者發生心血管事件的價值 ROC曲線分析結果顯示，sST2、TN-C水平預測MHD患者發生心血管事件的最佳截斷值(cut-off)為31.68 ng/mL、80.95 μg/L，sST2、TN-C、sST2+TN-C預測MHD患者發生心血管事件的曲線下面積(AUC)分別為0.790(95%CI：0.723～0.858，P<0.01)、0.771(95%CI：0.701～0.841，P<0.01)，0.933(95%CI：0.892～0.973，P<0.01)。sST2+TN-C大于單獨sST2、TN-C(Z分別為2.326、2.409，P均<0.05)，sST2、TN-C、sST2+TN-C預測MHD患者發生心血管事件的效能見表2。

表2 sST2、TN-C、sST2+TN-C預測MHD患者發生心血管事件的效能(%)

3 討論

慢性腎病是全球日益嚴重的公共衛生問題，全球約10%以上的人口患有慢性腎病，至少200萬終末期腎病患者接受透析治療。盡管透析技術不斷進步，但病死率并未得到較大改善，接受血液透析終末期腎病患者的心血管疾病發病率和病死率比一般人群高10～30倍[2]。同普通人群一樣，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥是MHD患者并發心血管疾病的危險因素之一，但典型心血管危險因素不足以準確預測CKD患者的心血管危險。

ST2是IL-1受體家族成員，廣泛表達于巨噬細胞、肥大細胞、輔助性T細胞2(Th2)、心肌細胞等，sST2是ST2可溶性形式和重要亞型之一[8]。sST2無跨膜和細胞內結構，可釋放至細胞外入血。IL-33是IL-1家族成員，是ST2特異性配體，通過膜受體ST2可激活肥大細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等產生Th2細胞因子，參與炎癥反應。在病原體感染、損傷應激下，IL-33廣泛釋放和分泌，sST2作為IL-33誘餌受體，可競爭性與IL-33結合，產生炎癥反應和免疫應答[9]。研究顯示，IL-33/ST2信號通路參與感染、肺炎、哮喘、心肌梗死、心力衰竭等疾病發病和發展[10，11]，因此推測sST2可能參與MHD患者并發心血管病的過程。本研究發現，心血管事件組血清sST2水平高于對照組，Logistic回歸分析sST2水平升高與MHD并發心血管事件獨立相關，驗證了sST2參與MHD并發心血管事件的推測。何劍等[12]報道顯示，sST2升高MHD患者心血管病發生率高于sST2降低患者，5年總生存率低于sST2降低患者。sST2參與MHD患者心血管事件的機制：MHD普遍存在微炎癥反應[13]，炎性因子水平升高可刺激巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞釋放sST2，sST2可能通過IL-33/ST2信號通路介導血管炎癥反應，促使冠狀動脈斑塊產生和動脈粥樣硬化性疾病發病[10]。同時sST2水平升高可加劇心肌成纖維細胞及心肌細胞炎癥反應損傷，導致心力衰竭[14]。

TN-C一種大型的六聚體細胞外基質糖蛋白，與細胞表面受體、基質蛋白結合后具有抗細胞黏附、上調基質金屬蛋白酶表達、調控炎性反應等多種功能，在胚胎發育、創傷修復、神經再生細胞生長分化、遷移凋亡等多種生理過程發揮主要作用[15]。TN-C與內膜增生關系密切，其在動脈粥樣硬化斑塊內呈高表達，尤其是富含脂質和炎性細胞的不穩定斑塊[16]，動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要發病基礎，推測TN-C可能在MHD并發心血管疾病中扮演重要角色。本研究發現，心血管事件組血清TN-C水平高于對照組，TN-C水平升高與MHD患者并發心血管事件獨立相關。TN-C參與MHD患者并發心血管事件的機制尚不清楚， TN-C可能通過與細胞表面受體結合上調基質金屬蛋白酶表達，導致細胞外基質降解，削弱斑塊穩定性[17]，導致心血管疾病的發生。炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化過程的始終，TN-C與TLRs結合通過髓樣分化因子88信號傳導途徑激活，激活核轉錄因子-κB信號通路，增加促炎基因轉錄和表達，導致腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎癥因子釋放，放大炎癥反應[18]，加劇MHD患者冠狀動脈粥樣硬化進程。

本研究ROC曲線分析結果表明，sST2、TN-C對MHD患者并發心血管事件均有一定預測價值，聯合sST2、TN-C可提高預測效能，提示伴血清sST2、TN-C水平升高的MHD患者有較高的心血管事件發病風險。本研究Logistic回歸分析結果顯示，透析期間低血壓的發生與MHD患者并發心血管事件風險有關。臨床對于血清sST2、TN-C水平升高、透析期間低血壓頻發患者應高度警惕心血管事件風險，加強臨床干預，穩定血壓，降低心血管疾病發生率。

綜上所述，MHD患者血清sST2、TN-C水平升高，二者可作為MHD并發心血管事件預測的輔助指標。