炎性反應標志物對進展期胃癌預后的評估價值

胡明超 袁 雄 王 強 吳嘉旭 俞文淵

根據國際癌癥研究機構的數據，在過去的1年里有超過100萬的胃癌(gastric cancer，GC)新增病例，而胃癌位居全球癌癥死亡原因的第3位[1,2]。我國作為胃癌大國，許多患者在確診時已處于晚期[3]。目前為止已確定與胃癌相關的預后因素有淋巴結轉移、TNM分期、病理類型、腫瘤浸潤深度等，但是此類因素無法在疾病早期獲知[4]。因此，尋找可以對進展期胃癌患者的預后做出準確評估的新型標志物對于針對患者制訂個體化的治療方案至關重要。

目前為止，已有許多研究揭示了炎性反應與癌癥的關系[5, 6]。其中，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)被稱為炎性反應標志物。已有研究顯示NLR和PLR數值的升高與不同類型癌癥的預后不良之間存在顯著相關性[7～9]。但這些炎性標志物對惡性腫瘤中的預后評估作用仍存在爭議。本研究旨在評價術前基線NLR、PLR值與進展期胃癌患者預后的關系。

對象與方法

1.研究對象:本研究采用回顧性分析，收集南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院普外科2011年1月～2016年12月收治的168例經病理證實并進行手術治療的進展期胃癌病例。納入標準：①經胃鏡及病理確診為胃癌患者;②無合并其他惡性腫瘤;③臨床病理資料完整;④術前未行新輔助治療。排除標準：①早期胃癌；②合并其他惡性腫瘤者；③病例資料不完整或失隨訪者。經排除后，本研究共納入132例進展期胃癌患者。

2.數據收集和隨訪：收集患者的年齡、性別、腫瘤臨床TNM分期(根據AJCC第8版[10])、分化程度，淋巴轉移及術后的5年生存率。從患者術前的血常規檢查結果中提取基線血細胞計數，包括中性粒細胞、血小板和淋巴細胞。而后計算NLR和PLR的值并和患者的臨床病理資料建立數據庫用予以統計分析。隨訪使用門診或電話隨訪形式，隨訪時間從患者出院之日開始，截尾日期為2020年2月29日?？傮w生存時間(overall survival，OS)定義為從疾病確診到死亡或研究隨訪截止時間，無進展生存時間(progress free survival，PFS)定義為到觀察到疾病進展或者發生因任何原因而死亡的時間。本研究經南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院醫學倫理學委員會通過，并在術前告知患方具體研究內容。

結 果

1.確定進展期胃癌患者基線NLR和PLR的最佳截斷值:以基線NLR和PLR值與患者的OS繪制ROC曲線，約登指數=(特異性+敏感度-1)，取當約登指數最大時對應的NLR或PLR值為最佳截斷值，最后得到NLR的最佳截斷值為3.25，PLR的最佳截斷值為238.18(圖1)。并以該值為依據，將患者分為NLR高值組、NLR低值組以及PLR高值組和PLR低值組。

圖1 NLR和PLR的受試者工作特征曲線(ROC)曲線A.NLR;B.PLR

2.基線NLR和PLR值與臨床病理因素的關系：本研究共納入進展期胃癌患者132例(高分化42例，中低分化90例)，其中男性75例，女性57例，中位數年齡為60歲(24，82)?；€NLR和PLR值的與腫瘤的分化程度以及淋巴結轉移密切相關(P<0.05)，而與患者的年齡、性別、胃癌的TNM分期以及遠處轉移情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 胃癌患者的臨床病理資料

3.NLR和PLR對進展期胃癌預后的影響：NLR高值組5年生存率低于NLR低值組的5年生存率，差異有統計學意義(15.91% vs 51.52%，P=0.03)；PLR高值組的5年生存率低于PLR低值組(19.70% vs 46.21%，P=0.00)，差異有統計學意義，詳見圖2。

圖2 不同亞組患者的生存曲線A.高NLR和低NLR組；B.高PLR和低PLR組

討 論

目前已有研究表明胃癌的形成和炎癥密切相關[6]。炎性反應是腫瘤細胞微環境中的重要一環，與惡性腫瘤的病理特征以及形成和轉移等密切相關[11,12]。其中，炎性細胞、趨化因子和細胞因子負責腫瘤細胞的增殖、血管的生成，細胞的侵襲以及轉移[13]。炎癥與淋巴細胞計數減少、中性粒細胞計數增多和血小板計數增多有關，而淋巴細胞反應在機體免疫反應中起重要作用，也是抑制癌癥進展的主要因素，而血小板可能通過增加血管生成或釋放生長因子參與炎性反應[14～16]。

NLR和PLR作為炎性反應標志物，已經被許多研究證實可以作為評估胃癌、肺癌等惡性腫瘤的預后[8, 9, 17～19]。一項納入400例胃癌患者的研究結果顯示，PLR和NLR與胃癌的T分期相關，而PLR與胃癌的N分期相關，并且NLR和PLR在胃癌患者和健康對照組間比較，差異有統計學意義[20]。另一項研究納入110例轉移性胃癌患者，所有患者均接受姑息性化療，結果顯示，基線高NLR和高PLR患者的總體生存率較差，在多因素分析中顯示，PLR并不是一個獨立的預后因素[9]。Chen等[21]針對接受S-1聯合奧沙利鉑或奧沙利鉑聯合卡培他濱兩種方案治療的91例胃癌患者，收集PLR數據，結果表明，在S-1聯合奧沙利鉑或奧沙利鉑加卡培他濱方案中，PLR值低的患者比高的患者有更長的PFS和OS。

本研究發現， NLR高值組和低值組之間以及PLR高值組和低值組之間在腫瘤的分化和淋巴結轉移方面比較，差異有統計學意義，但是與腫瘤分期和遠處轉移比較，差異無統計學意義，考慮是由于樣本量限制原因，導致出現NLR和PLR與部分腫瘤病理特征相關，也可能是由于納入研究的均為進展期胃癌患者，因而影響腫瘤病理的因素較多。此外，筆者還發現較高的NLR和PLR與較低的5年生存率相關。筆者認為，NLR值相比PLR值可能有著更大的預測價值。由于高NLR意味著相對較高的中性粒細胞和較低的淋巴細胞水平，同時也意味著機體免疫反應失衡，損害了正常的抗腫瘤功能，因此腫瘤更容易發生侵襲甚至是轉移，最終造成患者死亡[22]。因此，可能發生腫瘤復發和侵襲。

本研究也存在一定的不足，本項回顧性研究是在一個單一的研究機構進行的，在所有的分析中并沒有考慮到與系統性炎癥和免疫相關的一些潛在因素，此外，納入的樣本量較少且有些病例時隔較久，在電話隨訪中患方對患者的實際生存時間記憶不準。

綜上所述，本研究證明了基線炎性標志物NLR和PLR值在評估進展期胃癌患者預后中的價值，在接下來的研究中，筆者需要更大規模、前瞻性和隨機的研究來證實這些發現并闡明全身炎性反應對腫瘤細胞的潛在機制。此外，可以進一步研究是否可以針對基線NLR和PLR高值的患者盡早地做出干預治療或者在術后縮短隨訪時間等方案，從而提升疾病的5年生存率。