Atezolizumab在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用價值

【摘要】肺小細(xì)胞癌是一種以惡性程度高，生長速度快，預(yù)后差為特點(diǎn)的惡性腫瘤。長期以來，化療和放療一直是肺小細(xì)胞癌主要的治療方法，依托泊苷與鉑類藥物（順鉑或卡鉑）聯(lián)合化療是其主要的治療模式。近年來，隨著對肺小細(xì)胞癌生物學(xué)認(rèn)識的不斷深入以及現(xiàn)有的化療模式并不能改善生存獲益問題的凸顯，各類新型藥物逐漸被開發(fā)出來并應(yīng)用于臨床，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了令人鼓舞的進(jìn)展，以程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）為抗原的單克隆抗體Atezolizumab已經(jīng)在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的聯(lián)合化療中位于一線位置。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)，就Atezolizumab在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療中的價值進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】廣泛期小細(xì)胞肺癌;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;PD-1 PD-L1;Atezolizumab

【中圖分類號】R734.2? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.14.267

前言

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的侵襲性癌癥，與吸煙密切相關(guān)。其病理生理學(xué)難以捉摸，在過去的幾十年中患者的預(yù)后基本都很差，治療效果的改善也很小，是美國國家癌癥研究所指定的頑固性惡性腫瘤[1]。由于治療選擇有限，目前廣泛期小細(xì)胞肺癌的5年生存率僅為3–6%左右[2]，尋求更好的治療藥物一直是小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域亟待解決的難題。近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的快速發(fā)展，以PD-L1為靶點(diǎn)設(shè)計的單抗Atezolizumab被應(yīng)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合化療中并取得顯著的臨床效果。本文就PD-L1抑制劑Atezolizumab治療廣泛期小細(xì)胞肺的基本原理，臨床效果和未來的前景進(jìn)行綜述。

1? Atezolizumab的基本原理

2018年James P.Allison和Tasuku Honjo憑借發(fā)現(xiàn)了治療癌癥的新方法—免疫調(diào)節(jié)抑制獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他們發(fā)現(xiàn)PD-1和CTLA-4在免疫功能中起著“剎車”的作用，并提出對免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行抑制可以重新激活T細(xì)胞并更有效地消除癌細(xì)胞[3]，這項發(fā)現(xiàn)也正是Atezolizumab的藥物原理。

PD-1/PD-L1是人體內(nèi)一組正常的免疫檢查點(diǎn)[4]，PD-1是一種55-kDa的I型跨膜糖蛋白[5]，在腫瘤特異性T細(xì)胞上高度表達(dá)[6]，PD-L1（B7-H1）是PD-1的配體[7]。PD-L1在多種不同類型的細(xì)胞中廣泛表達(dá)，用于控制組織持續(xù)炎癥反應(yīng)后的自身免疫反應(yīng)，是生理性外周免疫耐受的主要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞正是利用PD-L1作為分子“盾牌”來減弱T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，肺癌細(xì)胞表面能夠表達(dá)PD-L1，并能夠采用正常細(xì)胞免疫耐受的方法與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合發(fā)出抑制性信號，使其免于T細(xì)胞的識別和殺傷造成免疫逃逸[8]。

Atezolizumab是一種單克隆抗編程死亡配體1（PD-L1）抗體，進(jìn)入人體后能夠與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，阻斷PD-L1與PD-1之間的抑制信號，從而恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，摧毀腫瘤細(xì)胞。另外由于小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞具有一定的免疫原性，Atezolizumab能夠與之產(chǎn)生反應(yīng)進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞。

2? Atezolizumab的臨床意義

在2016年6月6日至2017年5月31日之間，一項名為IMpower133的Atezolizumab的I期和Ⅲ期臨床試驗證明了在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中，在原有的化療模式中增加Atezolizumab能夠延長患者的中位生存期，降低疾病進(jìn)展速度和死亡風(fēng)險（實驗組中位生存期比對照組多2個月;死亡風(fēng)險比為0.70;95%的置信區(qū)間為0.54至0.91;P=0.007），Atezolizumab可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，改善目前的治療性武器庫所取得的臨床療效[9]。這是20年來第一項在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療中顯示出總體生存改善有臨床意義的研究，說明了在誘導(dǎo)期間將Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷相結(jié)合是有益的，而且是改善總體生存率的必要條件，能夠超出當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理水平。2019年Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷聯(lián)化療被正式批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，其新的聯(lián)合化療模式也成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[10]，作為全球首個用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的免疫藥物，Atezolizumab在極大程度上促進(jìn)了免疫類藥物的發(fā)展。

3? 炎癥因子對Atezolizumab療效的影響

盡管Atezolizumab已成為SCLC治療的主要組成部分，以Atezolizumab聯(lián)合化療為代表的免疫療法也成為近幾年最有前途的治療小細(xì)胞肺癌的途徑[11]，但它的療效仍有局限性，例如功效適中且僅限于小部分患者[12]，治療的總體反應(yīng)率仍然很低等。影響Atezolizumab療效的未知因素有很多，既往的研究顯示腫瘤微環(huán)境對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有一定的促進(jìn)作用，而最近的研究結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境中大量細(xì)胞因子可以促進(jìn)免疫逃逸：IFNγ可以通過JAK/STAT和PI3K-AKT信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)促進(jìn)免疫逃逸;TNF-α可以直接增加PD-L1的mRNA和蛋白質(zhì)水平促進(jìn)免疫逃逸;IL-6和IL-17也可以分別通過JAK/STAT3和NF-κB信號通路調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá);一些生長因子，例如EGF，TGF-β和GM-CSF也可以誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)并促進(jìn)免疫抑制的發(fā)生。重要的是，大多數(shù)這些具有PD-L1誘導(dǎo)能力的細(xì)胞因子都是炎癥因子[13]。

因此目前很多學(xué)者猜測炎性因子誘導(dǎo)PD-L1可能是影響PD-L1/PD-1阻斷治療效率的最重要因素之一。抑制腫瘤微環(huán)境中炎癥的發(fā)生，或抑制某些炎癥因子的分泌，對于腫瘤治療可能具有理想的效果，抗炎藥物和atezolizumab的組合可能也會為癌癥患者帶來更好的治療效益。筆者認(rèn)為抗炎藥在腫瘤治療中可以成為一個新的切入點(diǎn)，可以作為PD-L1/PD-1抑制劑在癌癥治療中新的發(fā)展方向，但需要臨床試驗的檢驗來證明它在聯(lián)合化療中的有效性。

4? 總結(jié)與展望

小細(xì)胞肺癌因病情復(fù)雜、并發(fā)癥多、病死率高而成為一種難治性惡性疾病。盡管學(xué)者們一直在探索更加有效的方法來治療小細(xì)胞肺癌，但迄今尚無高效的治療方法。近年來，隨著免疫治療的迅速發(fā)展，以atezolizumab為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的治療上得到廣泛應(yīng)用并取得積極的效果，這給許多曾經(jīng)治療無效的肺癌患者帶來了新的希望，目前世界各國許多與肺癌免疫療法的研究還在不停實驗開發(fā)中，筆者相信未來在小細(xì)胞肺癌治療方法上更多的新藥和新的治療組合將應(yīng)用于臨床來改善小細(xì)胞患者的預(yù)后。相信能夠看到肺癌被人類攻克的那一天！

參考文獻(xiàn)：

[1]Gazdar， A. F.， and Minna， J. D. （2016） Developing New， Rational Therapies for Recalcitrant Small Cell Lung Cancer， Journal of the National Cancer Institute 108.

[2]Altan， M.， and Chiang， A. C. （2015） Management of Small Cell Lung Cancer： Progress and Updates， Cancer journal （Sudbury， Mass.） 21， 425-433.

[3]Ljunggren， H. G.， Jonsson， R.， and H glund， P. （2018） Seminal immunologic discoveries with direct clinical implications： The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine honours discoveries in cancer immunotherapy， Scandinavian journal of immunology 88， e12731.

[4]Sharpe， A. H.， and Pauken， K. E. （2018） The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway， Nature reviews. Immunology 18， 153-167.

[5]Okazaki， T.， and Honjo， T. （2007） PD-1 and PD-1 ligands： from discovery to clinical application， International immunology 19， 813-824.

[6]Ahmadzadeh， M.， Johnson， L. A.， Heemskerk， B.， Wunderlich， J. R.， Dudley， M. E.， White， D. E.， and Rosenberg， S. A. （2009） Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired， Blood 114， 1537-1544.

[7]Dong， H.， Zhu， G.， Tamada， K.， and Chen， L. （1999） B7-H1， a third member of the B7 family， co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion， Nature medicine 5， 1365-1369.

[8]Han， Y.， Liu， D.， and Li， L. （2020） PD-1/PD-L1 pathway： current researches in cancer， American journal of cancer research 10， 727-742.

[9]Horn， L.， Mansfield， A. S.， Szcz?sna， A.， Havel， L.， Krzakowski， M.， Hochmair， M. J.， Huemer， F.， Losonczy， G.， Johnson， M. L.， Nishio， M.， Reck， M.， Mok， T.， Lam， S.， Shames， D. S.， Liu， J.， Ding， B.， Lopez-Chavez， A.， Kabbinavar， F.， Lin， W.， Sandler， A.， and Liu， S. V. （2018） First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer， The New England journal of medicine 379， 2220-2229.

[10]Vaddepally， R. K.， Kharel， P.， Pandey， R.， Garje， R.， and Chandra， A. B. （2020） Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence， Cancers 12.

[11]Somasundaram， A.， and Burns， T. F. （2017） The next generation of immunotherapy： keeping lung cancer in check， Journal of hematology & oncology 10， 87.

[12]Verma， V.， Sharma， G.， and Singh， A. （2019） Immunotherapy in extensive small cell lung cancer， Experimental hematology & oncology 8， 5.

[13]Jiang， X.， Wang， J.， Deng， X.， Xiong， F.， Ge， J.， Xiang， B.， Wu， X.， Ma， J.， Zhou， M.， Li， X.， Li， Y.， Li， G.， Xiong， W.， Guo， C.， and Zeng， Z. （2019） Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape， Molecular cancer 18， 10.

作者簡介：

喬雪晨（2000.01.04-），女，漢族，湖北省襄陽市，本科，學(xué)校：大連醫(yī)科大學(xué)，研究方向：肺小細(xì)胞癌。