芪藶強心膠囊聯合西藥治療老年2型心腎綜合征臨床療效及對腎小管損傷和腎臟彈性的影響※

邵偉華 王 娜 呂彩霞 王曉曦 王素星 姚麗霞

(河北省人民醫院老年病二科，河北 石家莊 050051)

心腎綜合征(cardiorenal syndromes，CRS)指心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙而導致另一器官急性或慢性損傷的臨床綜合征[1]。臨床分為5個類型，其中2型CRS是指慢性心力衰竭造成的慢性腎功能損傷[2]。目前，CRS的發病機制尚未完全闡明，治療上西藥如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻斷劑(ARB)均可減少腎灌注，升高血肌酐及血鉀；利尿劑易出現利尿劑抵抗，誘發電解質紊亂、低血壓，甚至損害腎功能。并且老年患者由于各臟器代償能力差，導致2型CRS的治療效果更差，病死率高[3-4]，故需進一步探索2型CRS的發病機制，尋求新的有效安全的治療藥物。中醫學認為，腎為先天之本，腎氣虛衰導致心氣不足，心氣虛無力推動血液運行，血行不暢瘀阻脈中，心腎日久失養，水液失調,水飲內停，進而發生CRS。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，臨床多用于急慢性心力衰竭的治療[5-6]。2017-06—2018-10，我們在西藥對癥治療基礎上加用芪藶強心膠囊治療老年2型CRS 39例，并與西藥對癥治療39例對照，觀察療效及對患者腎小管損傷和腎臟彈性的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 慢性腎臟病(CKD)診斷參照改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)CKD診療指南診斷標準[7]，腎臟結構或功能異常超過3個月，同時伴有腎臟損傷指標至少1項異常：①白蛋白尿；②尿沉渣異常；③腎小管功能紊亂引起的電解質和其他組織學檢查異常；④腎臟影像學檢查結構異常；⑤既往有腎臟移植病史。慢性心力衰竭診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]。①有發生心力衰竭的心臟基礎病；②心力衰竭典型癥狀：胸悶氣促，端坐呼吸，陣發性夜間呼吸困難，體力下降，易乏力、疲倦，運動后恢復時間延長，下肢踝部水腫；③心力衰竭典型體征：頸靜脈壓升高，肝頸靜脈反流征，第三心音(奔馬律)，心尖搏動向左側移位；④心電圖檢查異常，X線胸片發現肺部淤血征象，超聲心動圖發現心臟收縮或舒張功能不全，利鈉肽異常升高。

1.1.2 納入標準 符合上述診斷標準，年齡≥60歲；腎功能分期Ⅰ～Ⅳ期[7]；美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅰ～Ⅲ級[8]；患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書；本研究經我院醫學倫理委員會審查通過。

1.1.3 排除標準 合并急性心肌梗死、腫瘤、血液系統疾病、急性感染性疾病、結締組織疾病；嚴重肝腎功能異常者；既往對本研究用藥有明顯不良反應史；不能配合完成研究者。

1.2 一般資料 全部78例均為我院老年病二科住院的老年2型CRS患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組39例，男31例，女8例；年齡65～76歲，平均(73.87±9.98)歲；病程9～15年，平均(11.07±2.21)年；病因：冠心病20例，老年退行性心臟瓣膜病11例，高血壓性心臟病8例。對照組39例，男30例，女9例；年齡68～73歲，平均(72.32±12.62)歲；病程10～14年，平均(10.63±3.05)年；病因：冠心病21例，老年退行性心臟瓣膜病10例，高血壓性心臟病8例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另選取同期體檢的20例健康老年人[9]作為健康對照組，男12例，女8例；年齡64～74歲，平均(72.03±11.53)歲。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規對癥治療，包括限鹽飲食、避免勞累、改正不良生活習慣等，并給予利尿藥呋塞米片(上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H31021074)、神經激素拮抗劑培哚普利叔丁胺片[施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字H20034053]、β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391)等進行抗心力衰竭治療，加用保腎藥金水寶片(江西濟民可信藥業有限公司，國藥準字Z20163112)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20040141)1.2 g，每日3次口服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療12周。每2周專人電話隨訪1次，了解患者治療情況及是否出現不良反應。

1.4 觀察指標

1.4.1 心、腎功能指標測定 治療組、對照組治療前后均晨起空腹抽肘靜脈血5 mL，采用化學發光法測定血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、血清胱抑素C(CysC)、估算腎小球濾過率(eGFR)，試劑盒購北京利德曼生化股份有限公司；采用ACUSON S2000超聲系統(德國西門子公司)檢測左室射血分數(LVEF)。健康對照組在體檢當日完成上述指標測定。

1.4.2 尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿腎損傷分子-1(KIM-1)測定 治療組、對照組治療前后均晨起留取中段尿20 mL，采用免疫比濁法測定尿β2-MG(試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司)，酶聯免疫吸附法測定尿KIM-1(試劑盒購自北京科恩堡生物科技有限公司)。健康對照組在體檢次日完成上述指標測定。3組在檢測前24 h內避免劇烈運動，清淡飲食。

1.4.3 腎臟彈性指標測定 治療組、對照組治療前后均檢測腎臟彈性指標。患者空腹，俯臥位，采用Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀(法國聲科影像公司，Sc6-1探頭，探頭頻率1～6 MHz)，取右腎冠狀長軸切面，同聲束垂直，囑患者屏住呼吸，啟動剪切波彈性成像(SWE)模式，測量腎臟中部皮質楊氏模量值(YM)，共測量3次，取平均值作為腎臟YM。由熟練掌握SWE技術的超聲科醫師以雙盲法完成。健康對照組在體檢當日完成上述指標測定。

1.5 療效標準(自擬) 顯效：胸悶、氣短癥狀明顯改善，肺部濕啰音及雙下肢水腫明顯減輕，NYHA心功能分級提升2級，凈出量(24 h總出量-24 h總入量)>500 mL/d；有效：癥狀、體征有所改善，NYHA心功能分級提升1級，凈出量0～500 mL/d；無效：癥狀、體征無好轉或加重，心功能無改善或惡化，總出量<總入量。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 3組CysC、eGFR、NT-proBNP、LVEF比較 見表2。

表2 3組CysC、eGFR、NT-proBNP、LVEF比較

由表2可見，與健康對照組比較，治療組、對照組治療前CysC、NT-proBNP均升高(P<0.05)，eGFR、LVEF均降低(P<0.05)。治療后治療組、對照組CysC、NT-proBNP均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組CysC、NT-proBNP均低于對照組(P<0.05)，eGFR、LVEF均高于對照組(P<0.05)。

2.3 3組尿β2-MG、尿KIM-1及腎臟YM比較 見表3。

表3 3組尿β2-MG、尿KIM-1及腎臟YM比較

由表3可見，與健康對照組比較，治療組、對照組治療前尿β2-MG、KIM-1、YM均升高(P<0.05)。治療后治療組、對照組尿β2-MG、KIM-1、YM均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組尿β2-MG、KIM-1、YM均低于對照組(P<0.05)。

2.4 不良反應發生情況 治療過程中2組均無不良反應發生。

3 討 論

隨著我國老齡化進程的不斷加快，慢性心力衰竭發病率逐年升高，而老年慢性心力衰竭患者易合并腎臟缺血病變，并且老年2型CRS病情進展快，患病率及病死率明顯高于其他年齡組人群[4]。目前，臨床上治療2型CRS主要以改善心力衰竭、保護腎功能為主，但常用藥物ACEI和(或)ARB、利尿劑等用藥劑量難以準確把握，使用不當有導致心力衰竭加重、急性腎衰竭風險，故本研究采用中西醫結合方法，以期優勢互補，相輔相成。

中醫學將心腎之間正常的生理功能概括為心腎相交，即“腎肝之陰升，心肺之陽降，以成天地合交之泰也”(《丹溪心法》)。腎主納氣，腎氣虛而累及陽氣，心陽不足，火不生土，脾失健運，水聚于內，蘊而成濁，升降失和，津液運行失常，水道不利，心、脾、腎臟氣血虧虛，由氣及陽，由腎及心，不能制約水道，引起水液代謝紊亂，從而水濕內停，最終機體處于陰陽衰憊狀態，故“益氣溫陽、活血利水”為該病的治療大法[10]。芪藶強心膠囊藥物組成為黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮。方中黃芪補脾益氣，利水消腫，標本兼治；附子辛甘溫煦，峻補元陽，益火消陰，與黃芪共為君藥，益氣溫陽。人參甘溫補中，合黃芪則補氣之功更甚；丹參活血化瘀，通絡止痛；葶藶子瀉肺逐水，貫通三焦，通利上下，三者共為臣藥。紅花活血化瘀；澤瀉、香加皮合用可佐葶藶子貫通三焦，通利上下，祛水濕，疏郁陽，暢氣機；陳皮理氣兼祛痰濕，以佐君、臣益氣活血。玉竹養陰潤燥，以防附子辛溫太過，使其溫而不燥；桂枝助氣溫陽，為使藥。諸藥合用，共奏益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之功[11]。臨床研究顯示，芪藶強心膠囊可在短期內提升冠心病心力衰竭患者LVEF及6 min步行試驗距離，改善患者生活質量[12]；伊伐布雷定聯合芪藶強心膠囊治療老年缺血性心肌病臨床療效顯著,可改善患者心功能,降低血清炎癥因子水平[13]。心力衰竭發生后，心肌細胞受到牽拉，NT-proBNP合成及釋放增多，NT-proBNP與心力衰竭的嚴重程度有較好的相關性和靈敏度。CysC為一種低分子量堿性非糖化蛋白質，能自由從腎小球濾過，在近曲小管能全部被吸收，其血清濃度主要由腎小球濾過率決定。CysC是更為靈敏和具特異性的腎損害早期檢測標志物，能更準確反映腎功能受損的真實情況。本研究選取NT-proBNP及LVEF反映患者的心功能情況，CysC及eGFR反映患者的腎功能情況。本研究結果顯示，治療后治療組、對照組CysC、NT-proBNP均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組CysC、NT-proBNP、eGFR、LVEF改善均優于對照組(P<0.05)。治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，且無不良反應發生。說明芪藶強心膠囊可改善老年2型CRS患者的心腎功能，療效確切，安全性好。

既往基礎研究顯示，CRS患者存在不同程度的腎小球硬化及腎小管損傷[14]。當心力衰竭發生時，腎靜脈淤血同時合并有效循環血容量不足，腎素—血管緊張素—醛固酮系統和交感系統活性增高，醛固酮水平升高，上調轉化生長因子的表達，增加纖維連接蛋白的分泌，從而導致腎小球纖維化，腎小管損傷、萎縮及間質纖維化[15]。但目前除腎穿刺活檢外，臨床上尚無更好的早期診斷腎間質纖維化的方法。SWE技術作為一種新的無創檢測手段逐漸應用到腎病的診斷中，腎臟YM與腎小球硬化程度和腎間質纖維化程度呈正相關[16]，尤其適合老年患者。目前國內將SWE用于CRS檢測的臨床研究甚少。本研究采用無創SWE評估老年2型CRS患者腎臟彈性，結果顯示，治療組、對照組腎實質YM高于健康對照組(P<0.05)，提示老年2型CRS患者腎實質彈性較老年健康人群下降，可能存在腎小球硬化及間質纖維化。治療后治療組、對照組YM均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組YM低于對照組(P<0.05)。說明芪藶強心膠囊可能在一定程度上延緩腎小球硬化及間質纖維化進程，改善腎臟彈性，從而起到了保護腎功能的作用。

腎近曲小管上皮細胞受損后分泌較大量尿KIM-1，且分泌量與腎小管損傷程度相關[17]，其數值變化早于血肌酐和eGFR[18]。尿β2-MG能直接反映腎小管功能，當患者出現輕度腎實質損害而常規尿檢查無異常時，β2-MG表達量可明顯升高[19]，故尿KIM-1、β2-MG是預測和早期診斷腎小管損傷的靈敏、特異指標。本研究結果顯示，治療前治療組、對照組尿KIM-1、β2-MG均高于健康對照組(P<0.05)，說明老年2型CRS患者存在腎小管損傷。既往基礎研究已證實，腎小管損傷可導致腎小管上皮細胞凋亡，腎小管萎縮，腎間質纖維化，與腎間質損傷指數和纖維化程度、腎功能惡化程度相關[20]。經治療后，治療組、對照組尿KIM-1、β2-MG均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。說明芪藶強心膠囊可在一定程度上減輕老年2型CRS患者的腎小管損傷，進而達到改善腎臟彈性、保護腎功能、延緩CRS進展的效果，提高老年2型CRS治療的有效性。

綜上所述，老年2型CRS患者存在腎小管損傷，腎臟彈性下降，在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊，可在一定程度上減輕腎小管損傷，改善患者腎臟彈性及心、腎功能，提高治療有效率，安全性良好。