清熱祛濕方治療難治性原發性免疫性血小板減少癥濕熱內蘊證63例

王譯 劉松山 胡璉 肖利 車虹 趙冰潔

原發性免疫性血小板減少癥是一種自身免疫功能紊亂引起的性病變，西醫治療主要包括腎上腺皮質激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑、CD20單抗、脾臟切除等，但存在治療效果不持久、易復發、毒副作用大等劣勢[1]。中醫認為原發性免疫性血小板減少癥的主要病機為飲食不節、情志不舒、勞累過度等因素導致臟腑功能失調，耗氣傷陰，導致出血，主要病位在肝、腎、脾，致病因素包括濕熱、火、虛、瘀等，形成濕熱內蘊證，中醫當以涼血止血、清熱解毒、燥濕泄濁為主要治療原則[2]。本研究對63例難治性ITP患者在常規治療的基礎上，聯合清熱祛濕方治療，取得了較好的治療效果，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

118例難治性原發性免疫性血小板減少癥濕熱內蘊證患者全部來自于2017年1月至2019年9月成都中醫藥大學附屬醫院血液科，按照隨機數字表法分為實驗組63例和對照組55例。實驗組中男21例，女42例，年齡最低27歲，最高58歲，平均(41.09±4.12)歲，病程1～6年，平均(3.19±0.72)年，體重(52.93±9.81)kg。對照組中男19例，女36例，年齡最低25歲，最高59歲，平均(41.03±4.25)歲，病程1～6年，平均(3.07±0.78)年，體重(52.70±9.93)kg。治療前兩組的男女比、年齡、病程、體重等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有措施符合本院倫理委員會相關規定。

1.2 診斷及納入標準

(1)符合《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》中診斷標準[3]，患者經大劑量的糖皮質激素規范治療無效或復發，為難治性原發性免疫性血小板減少癥；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中濕熱內蘊證的診斷標準[4]，紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃，舌紅苔膩，脈弦滑；(3)患者自愿簽訂知情同意書；(4)肝腎功能、心電圖、凝血功能無明顯異常。

1.3 排除標準

(1)伴有類風濕、痛風等其他免疫系統病變；(2)心、腦等重要器官嚴重病變；(3)過敏體質，對本研究所用藥物過敏者；(4)伴有其他急慢性感染病變；(5)備孕、哺乳、妊娠的婦女；(6)依從性差，不遵醫囑進行治療；(7)繼發性血小板減少癥。

1.4 治療方案

1.4.1 對照組 進行西醫常規對癥治療，靜脈滴注利妥昔單抗(瑞士 Roche Pharma，規格：100 mg，生產批號：20171102，20180526)，每次100 mg/m2，每周1次，治療前給予地塞米松、萘普生預防過敏反應，連續治療4周。

1.4.2 實驗組 在對照組治療的基礎上，給予清熱祛濕方治療，方中組成連翹30 g、金銀花10 g、板藍根30 g、黃芩20 g、蒼術15 g、茯苓20 g、紫蘇子20 g、赤芍15 g、生地黃30 g、白茅根30 g、仙鶴草20 g、生石膏30 g，隨癥加減，氣虛甚者，加黃芪30 g、太子參15 g；陰虛甚者，加女貞子15 g、生地黃15 g；血尿者，加白茅根20 g、大小薊各15 g；血瘀者，加赤芍15 g、紅花10 g；每日1劑，每劑400 mL，分早晚兩次溫服。連續治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 證候積分及總有效率比較 對患者治療前后中醫癥狀(紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃)進行評分[4]，按照病情嚴重程度分別記為0～3分，各癥狀評分之和為中醫證候評分，擬定：(1)痊愈，患者的癥狀、體征基本消失，中醫癥狀評分降低≥95%；(2)顯效，患者的癥狀、體征顯著好轉，中醫癥狀評分降低≥70%；(3)有效，患者的癥狀、體征有所好轉，中醫癥狀評分降低≥30%；(4)無效，患者的癥狀、體征與治療前比無改善，中醫癥狀評分降低<30%。總有效率為痊愈、顯效、有效的病例數占總病例數的百分比。

1.5.2 炎癥因子比較 采集患者治療前后空腹時肘正中靜脈血6 mL，經離心分離后取上層清液，運用全自動生化儀采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-6、IL-17、IL-22的水平。

1.5.3 血小板計數比較 于治療前、治療后4周、8周、12周，測定患者的血小板計數的水平。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的總有效率比較

實驗組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者在治療后的總有效率為88.89%，明顯比對照組(74.55%)高，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的總有效率比較(%)

2.2 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥的證候積分比較

兩組治療后的紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃明顯降低(P<0.05)，實驗組比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表2。

表2 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的證候積分比較分)

2.3 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的IL-6、IL-17、IL-22水平比較

治療后，兩組患者的IL-6、IL-17、IL-22水平明顯降低；與對照組相比，實驗組降低地更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的IL-6、IL-17、IL-22水平比較

2.4 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者血小板計數比較

治療前，兩組患者的血小板計數無明顯差異(P>0.05)；治療后4周、8周、12周，兩組的血小板計數明顯升高(P<0.05)；治療后4周、8周、12周，實驗組的血小板計數比對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

表4 兩組難治性原發性免疫性血小板減少癥患者的血小板計數比較

3 討論

原發性免疫性血小板減少癥是臨床常見的自身免疫性出血病變，主要臨床表現包括皮膚黏膜出血、月經增多、內臟出血、腦出血等，出血風險隨年齡增大而提高[5-7]。

中醫認為原發性免疫性血小板減少癥歸屬于“紫癜”等范疇，屬于虛實夾雜證，濕熱纏綿，困于脾胃，導致脾虛濕阻，濕熱更甚，病情反復纏綿難愈[8]。本研究選用清熱祛濕方，方中連翹、金銀花能清熱解毒，消腫散結；板藍根可清熱解毒，涼血利咽；黃芩可清熱燥濕，止血、解毒；蒼術燥濕健脾，解郁；茯苓能健脾益氣，調理痰濕，利尿和胃；紫蘇子能消痰降氣，平喘，利濕泄濁；赤芍能清熱祛濕，祛瘀止痛；生地可清熱涼血、生津止渴；仙鶴草能止血解毒，收斂止痢；生石膏能清熱除煩，解肌透熱。全方合用共同發揮清熱解毒，涼血止血，燥濕泄濁等功效[9]。本研究結果顯示，實驗組的中醫療效比對照組高，治療后證候積分降低程度和血小板升高程度高于對照組。結果表明，清熱祛濕方可提高難治性ITP的臨床療效，進一步改善患者的臨床癥狀，提高血小板計數的水平，具有一定的臨床研究價值。

原發性免疫性血小板減少癥的發病與自身免疫功能紊亂密切相關，多種細胞因子參與病變的發生與發展，同時影響患者的預后[10]。本研究結果發現，實驗組比對照組的IL-6、IL-17、IL-22降低的更明顯。IL-6是主要的炎癥因子，能刺激B細胞活化，導致自身免疫性抗體的水平，加劇血小板的免疫損傷[11]。IL-17是由Th17細胞分泌的重要細胞因子，可介導多種炎癥因子的產生，促使自身免疫組織損傷[12]。IL-22可通過與相關受體向結合，激活Tyk2通絡、EPK1/2通絡等促進其他相關因子的分泌，加重機體免疫功能紊亂，促進病情發展[13]。結果提示，清熱祛濕方可能通過調節難治性原發性免疫性血小板減少癥患者機體炎癥因子的分泌，糾正免疫功能紊亂，減輕血小板損傷，從而發揮了治療作用，有待臨床進一步研究探討。

綜上所述，清熱祛濕方可提高難治性ITP濕熱內蘊證患者的臨床療效，改善臨床癥狀，降低炎癥因子，升高血小板計數的水平，具有一定的臨床研究價值。