齊拉西酮對首發女性精神分裂癥患者糖 脂代謝 PRL及體重的影響

余愛萍 吳慧琴 隋鑫悅 錢秀蓮

精神分裂癥（SCZ）患者并發高血脂癥、糖尿病、肥胖等風險較高，但病因機制研究卻尚未明晰。臨床研究顯示首發SCZ 患者持續使用經典抗精神藥物，將不可避免造成自身血脂、血糖異常，引發肥胖、高血脂癥、高泌乳素血癥，更甚者可引發代謝綜合癥（MS），這一現狀亦成為當前SCZ 治療用藥的局限［1］。近年國內新型抗精神病藥物研發，如齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平等藥物對首發SCZ 治療效果得以證實，但針對各類藥物對首發SCZ 患者用藥后糖、脂代謝及血清泌乳素（PRL）的影響卻鮮有報道。本研究將本院收治的首發女性SCZ 患者120 例，行單盲、前瞻性研究，評價齊拉西酮與其他抗精神藥物對首發女性SCZ患者糖、脂代謝，PRL 及體重的影響，旨在為首發女性SCZ 患者尋找一種療效更可靠的第二代抗精神病藥物，對臨床用藥選擇提供指導依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入首發SCZ 女性患者120 例，年齡23～49 歲，平均（35.37±6.12）歲，無終止、脫落者。行單盲、隨機分組，前瞻性研究，設立4 組，各30 例，分別給予齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平單種抗精神病藥治療。各組臨床資料比較見表1。納入標準：（1）符合“國際精神疾病分類方案與診斷標準第10 版（ICD-10）”精神分裂癥標準［2］，且為首次發病者；（2）月經周期正常者；（3）PANSS 總分≥60 分者；（4）近3 個月內未使用抗精神藥物、H2 受體拮抗劑者；（5）實驗室檢測血脂血糖、PRL 無異常者；（6）受試者及家屬知情同意。排除標準：（1）內分泌疾病者；（2）神經系統疾病者；（3）心腦血管疾病者；（4）酗酒、吸煙者；（5）藥物依賴者；（6）單純性肥胖者；（7）消化系統疾病者；（8）受式藥物過敏者。終止、脫落標準：（1）研究觀察期間并發嚴重軀體疾病者；（2）用藥依從性差，未遵醫囑用藥者；不愿繼續參與研究者。本研究獲醫院倫理委員會審批。

表1 各組臨床資料比較［n=30，（±s）］

表1 各組臨床資料比較［n=30，（±s）］

組別 年齡（歲） 病程（月） 體重（kg）齊拉西酮組 35.81±6.43 5.85±2.07 55.53±3.67利培酮組 35.14±6.58 5.76±1.96 55.17±3.73阿立哌唑組 36.01±6.71 5.88±2.12 55.42±3.66喹硫平組 35.73±6.68 5.57±2.05 55.36±3.58 F 值 0.10 0.14 0.05 P 值 0.9619 0.9364 0.9848

1.2 治療方法 （1）齊拉西酮組：選用鹽酸齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司生產），初始劑量控制為20～40mg/次，2 次/d，視患者病情癥狀增加至80～160mg/d。（2）利培酮組：選用利培酮分散片（江蘇恩華藥業股份有限公司生產），初始劑量控制為1mg/次，2 次/d，視患者病情癥狀增加至3～6mg/d。（3）阿立哌唑組：選用阿立哌唑口崩片（成都康弘藥業集團股份有限公司生產），初始劑量控制為10mg/d，視患者病情癥狀增加至10～30mg/d。（4）喹硫平組：選用富馬酸喹硫平片（湖南洞庭湖藥業股份有限公司生產），初始劑量控制為100mg/（次·d），酌情增量至200～400mg/d。均持續用藥12 周。治療期間可酌情輔以低劑量苯海索、苯二氮卓類藥物，不與其他抗精神病藥物聯合應用，避免電休克、抗抑郁藥物及心境穩定劑使用。

1.3 觀察指標 分別于治療前，用藥4、8、12 周后抽取患者晨起空腹靜脈血5ml，采用化學發光法檢測PRL 水平。采用羅氏Cobas C501 全自動生化檢測系統檢測患者治療前、治療12 周的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、餐后2h 血糖（2hPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），放射免疫法檢測治療前、治療12 周的空腹胰島素（INS）、餐后2h 胰島素（INS2h）水平。分別于治療前，用藥4、8、12 周后監測患者體重變化。采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）［3］評估其臨床療效，顯效（減分率≥50%），有效（減分率25%～49%），無效（減分率≤24%）。采用癥狀量表（TESS）［4］評估其不良反應。記錄患者用藥期不良反應癥狀。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，復測量設計采用重復測量數據的方差分析，采用F 檢驗，各時間點的組間差異比較采用獨立樣本t 檢驗，各組的時間差異比較采用兩兩比較的方法SNK-q 檢驗；計數資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗；若理論頻數＜5，采用Fisher 確切概率法檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床療效比較 見表2。

表2 各組臨床療效比較［n（%）］

2.2 各組不良反應比較 見表3。

表3 各組不良反應比較［n（%）］

2.3 各組治療前后PRL 水平比較 見表4。

表4 各組治療不同時間點PRL水平比較［ng/ml，（±s）］

表4 各組治療不同時間點PRL水平比較［ng/ml，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與利培酮組比較，#P＜0.05；與阿立哌唑組比較，▲P＜0.05；與喹硫平組比較，△P＜0.05

組別 治療前 用藥4 周 用藥8 周 用藥12 周 F 值 P 值齊拉西酮組 29.07±7.68 30.25±8.13# 33.59±8.51#▲△ 43.28±10.28*#▲△ 16.45 0.0000利培酮組 28.25±7.55 43.28±7.38* 49.87±8.25* 61.05±11.31* 73.29 0.0000阿立哌唑組 29.16±7.83 33.58±8.29# 41.25±8.36*# 54.26±10.55*# 46.64 0.0000喹硫平組 28.58±8.02 32.14±8.73# 40.28±7.99*# 52.58±10.27*# 43.92 0.0000 F 值 0.09 15.24 19.54 14.29 P 值 0.9650 0.0000 0.0000 0.0000

2.4 各組治療前后血糖指標比較 見表5。

2.5 各組治療前后血脂指標比較 見表6。

2.6 各組治療前后體重比較 見表7。

表5 各組治療前后血糖指標比較（±s）

表5 各組治療前后血糖指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 FPG（mmol/L） HbAlc（%） 2hPG（mmol/L） INS（μIU/ml） INS2h（μIU/ml）治療前 治療12 周 治療前 治療12 周 治療前 治療12 周 治療前 治療12 周 治療前 治療12 周齊拉西酮組 4.58±0.54 4.71±0.59 4.63±0.47 5.10±0.51* 5.13±0.55 5.21±0.63 8.68±1.67 8.85±1.63 44.79±7.38 41.99±7.04利培酮組 4.57±0.55 5.24±0.59* 4.66±0.48 5.33±0.59* 5.16±0.62 5.63±0.58* 8.71±1.72 7.02±1.28* 45.05±7.56 37.58±7.721）阿立哌唑組 4.52±0.51 4.85±0.63 4.61±0.52 5.17±0.41* 5.11±0.58 5.97±0.62* 8.66±1.83 9.73±1.74* 45.36±8.02 39.25±7.511）喹硫平組 4.57±0.62 5.43±0.66* 4.63±0.55 5.25±0.57* 5.15±0.59 5.23±0.60 8.69±1.75 10.86±1.73* 44.93±7.88 38.15±7.531）F 值 0.07 8.79 0.05 1.08 0.04 10.68 0.00 30.56 0.03 2.07 P 值 0.9753 0.0000 0.9852 0.3614 0.9881 0.0000 0.9996 0.0000 0.9931 0.1079

表6 各組治療前血脂指標比較（±s）

表6 各組治療前血脂指標比較（±s）

組別 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）治療前 治療12 周 治療前 治療12 周 治療前 治療12 周 治療前 治療12 周齊拉西酮組 1.49±0.33 1.53±0.35 4.71±1.33 4.85±1.41 1.42±0.65 1.38±0.61 2.71±0.73 2.91±0.79利培酮組 1.44±0.36 1.60±0.31 4.96±1.35 4.86±1.38 1.38±0.62 1.31±0.57 2.75±0.75 2.95±0.81阿立哌唑組 1.47±0.38 1.55±0.34 4.78±1.39 4.88±1.44 1.39±0.64 1.35±0.52 2.70±0.77 2.99±0.86喹硫平組 1.48±0.35 1.58±0.37 4.72±1.41 4.89±1.43 1.43±0.66 1.34±0.62 2.78±0.78 3.01±0.85 F 值 0.11 0.25 0.21 0.00 0.04 0.07 0.07 0.09 P 值 0.9536 0.8639 0.8862 0.9995 0.9888 0.9738 0.9751 0.9675

表7 各組治療不同時間點體重比較［kg，（±s）］

表7 各組治療不同時間點體重比較［kg，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與利培酮組比較，#P＜0.05；與阿立哌唑組比較，▲P＜0.05；與喹硫平組比較，△P＜0.05

組別 治療前 用藥4 周 用藥8 周 用藥12 周 F 值 P 值齊拉西酮組 55.53±3.67 55.89±3.82# 56.12±3.51#▲△ 56.18±3.87#▲△ 0.19 0.9044利培酮組 55.17±3.73 58.71±3.82* 61.25±3.4* 62.13±3.59* 21.98 0.0000阿立哌唑組 55.42±3.66 55.82±3.76# 59.25±3.17* 61.24±3.71* 18.27 0.0000喹硫平組 55.36±3.58 55.73±3.88# 59.16±3.03* 60.85±3.82* 16.57 0.0000 F 值 0.05 4.32 12.40 15.19 P 值 0.9848 0.0063 0.0000 0.0000

3 討論

薈萃分析證實，抗精神病藥物持續使用8 周（標準劑量）以上，SCZ 患者體重可不同程度（2.15～4.83kg）增長，其可能與5-HT2A 受體阻斷及組胺H1 受體拮抗相關，因抗精神病藥物引起丘腦下部食欲調節中樞反應機制，增強SCZ 患者食欲，同時因藥物形成鎮靜效應降低患者自身活動量，提高睡眠，導致攝入能量積聚過剩，促成血糖血脂異常，引發肥胖［5］。這類抗精神病用藥副作用亦成為精神科較為重視的問題，同時該問題亦對患者用藥依從性產生不利影響，增加患者停藥復發SCZ 風險。本研究結果證實，齊拉西酮用藥12 周后，體重略有上升，但差異無統計學意義（P＞0.05），而其他三種（利培酮、阿立哌唑、喹硫平）藥物使用后均存在不同程度體重增加趨勢，表明齊拉西酮對SCZ 患者體重影響輕微。侯媛媛［6］證實，齊拉西酮在拮抗5-HT2A 同時對D2 受體、5-HT2A/D2親和力比值高，對5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α1和H1 受體也有親和力，降低組胺H1 受體結合，故齊拉西酮對體重并無明顯影響。尤其對女性患者體重管理有著積極意義，提升女性SCZ 患者用藥依從性。

糖、脂代謝紊亂亦是抗精神病藥物治療中常見問題之一。本資料結果發現，不同的抗精神病藥物使用，對女性首發SCZ 患者糖、脂代謝影響亦不同。其中齊拉西酮用藥后糖、脂代謝指標影響最輕微，利培酮、喹硫平對患者糖、脂代謝指標影響較嚴重。提示針對部分高血脂或存在糖、脂代謝紊亂傾向SCZ 患者用藥需酌情調整。但本研究中各組TG、TC、HDL、LDL 治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能與本研究患者抗精神病藥物劑量較少及持續用藥較短有關。

近年，臨床對抗精神病藥物引發SCZ 患者血清泌乳素異常的現象研究越發重視。據調查抗精神病藥物使用＞12 周，SCZ 女性患者可發生PRL 增高，引發泌乳、乳房再次發育、性欲低下、閉經等癥狀，對女性患者生理及心理產生不良影響［7］。Kirino［8］調查，利培酮可造成27%～43%的SCZ 患者發生閉經或泌乳。但王秀芳等［9］認為，阿立哌唑、齊拉西酮、喹硫平等新型抗精神病藥物對患者PRL 影響較輕微。本研究發現，利培酮用藥4 周后即可導致患者PRL 升高，而阿立哌唑與喹硫平則需要用藥8 周后才發生PRL 升高，齊拉西酮用藥4、8 周后PRL 略有升高，直至用藥12 周后PRL 明顯升高。表明齊拉西酮對高女性首發SCZ 患者PRL 最小，可能與齊拉西酮對患者D2 受體及5-HT2A/D2 親和力比值高，形成短暫性D2 受體結合有關，但長期用藥亦將產生D2 受體阻斷，故齊拉西酮持續用藥后仍舊引發PRL 升高。因此在治療女性首發SCZ 患者過程需結合患者PRL 水平調整用藥，避免高泌乳血癥發生。

但本研究因樣本數小，且未對各組受試患者年齡層次做細化，缺乏年齡等混雜因素對患者糖、脂代謝及PRL 的影響偏倚，需擴大樣本量，多中心分析，完善研究，并拓展分析不同抗精神病藥物“成本-效果”價值。

綜上，齊拉西酮在治療女性首發SCZ 效果良好，對患者糖、脂代謝及PRL 影響最輕微，且體重無影響，尤為適合女性，增強用藥依從性，確保用藥質量及藥效持續鞏固。