安全可靠的數據完整性解決方案

文/ Stephan Koller 博士

從技術層面實施審核跟蹤和審核跟蹤審查——如果一家制藥企業未能通過美國食品藥品監督管理局（FDA）的數據完整性審核，通常是因為在審核跟蹤和審核跟蹤審查方面存在不足。本文重點介紹了當前這方面的有關情況，并回答了一些重要的問題。

如果美國食品藥品監督管理局（FDA）因缺乏數據完整性而以警告的形式懲罰一家制藥企業時，這家制藥企業一定是遇到了麻煩。美國衛生當局對數據完整性的問題非常重視，稍有不足就會責令有關公司采取對策，甚至還會吊銷進口許可證或者將進口審批束之高閣。

數據完整性和最重要的前提條件

FDA 最著名的指導文件就是21 CFR Part 11。在這一文件的指導下，各種進出口申請能夠實現從紙質文件到計算機電子文件的過渡。

21 CFR Part 11 中最重要的要求之一就是保證所收集的電子數據的完整性，這對計算機電子審核跟蹤提出了很高的要求：所有操作記錄都要完整地記錄下來。

對數據質量提出了什么要求？

對數據質量提出了一些原則性的要求，并將這些原則匯總為一個縮寫詞“ALCOA”。這一縮寫詞是可溯源、清晰、同步、原始、準確的英文單詞的首字母縮寫。另外還有數據管理，即需要一個可以確保在產品整個生命周期內得到各種格式的產品數據的組織。這2 個方面綜合起來通常稱之為“ALCOA+”。英國藥品和保健產品監管署（MHRA）已經制定了符合這一標準的術語定義和相互關系的分類。美國食品藥品監督管理局（FDA）也有類似的適合于工業企業使用的指導文件。

什么是源數據和元數據？

在定義審核跟蹤之前，了解源數據或者原始數據與元數據之間的區別是非常重要的。源數據指的是實際測量得到的數據，只有通過對元數據進行適當的描述、說明之后，其值才有意義。源數據與元數據二者相互結合才被視為一個真正有意義的數據集。例如，稱量某產品重量時的數據就是包含了稱重顯示的值（源數據）、像單位、稱量物名稱、分析人員和稱重時間等（元數據）的描述性的信息。

關于數據完整性的統計分析

FDA 的警告信

API 藥物活性成分的生產廠家并不總是認真地對待審核跟蹤問題。例如，FDA 的檢查人員就在中國生產制造的一臺HPLC 高效液相色譜儀中發現其沒有審核跟蹤功能；印度的一家實驗室在檢查的前幾天才打開HPLC 高效液相色譜儀中的審核跟蹤功能；印度的另一家藥物活性成分生產廠，在一臺有API 質量控制測試的檢驗分析設備（如HPLC 高效液相色譜儀）中停用了審核跟蹤功能。甚至質量管理部門的經理，即執行檢驗分析的人員，竟為每一個系統都設置了系統管理員的訪問權。最令人驚訝的是：一家日本的藥物活性成分生產廠的質量保證實驗室發布了API 批次檢驗合格的報告，但真正的檢驗測試是在報告發布后的第二天才進行的。

審核跟蹤包含了哪些內容？

英國藥品和保健產品監管署（MHRA）稱，審核跟蹤包含了以下內容：審核跟蹤是一種元數據形式，這種形式的元數據中包含了與GXP 和《藥品經營質量管理規范》（GSP）數據記錄的創建、修改、刪除有關的操作信息。審核跟蹤能夠安全可靠地記錄藥品生命周期內的詳細信息，這些信息既可以記錄在紙上，也可以是電子格式的，并且會因數據集的創建、添加、刪除、修改而隱藏或者覆蓋最原始的數據。無論這些數據記錄在什么介質上，審核跟蹤都有助于了解這些記錄創建的歷史，包括——誰、何時、何地、為什么、采取了某種行動。

因此，審核跟蹤可以理解成“變更歷史的日志”。例如，在數據記錄的基礎上，可以跟蹤這一數據處理的每一個步驟。在現代化的系統中，不僅要有處理數據記錄的審核跟蹤，還要有適用于測量方法、報告模板等的審核跟蹤功能。

審核跟蹤系統有著非常特殊的地位：它涉及的不僅是某種測量方法或者測量規程的選擇，而且也包括了對檢測系統的配置要求。

審核跟蹤應滿足什么標準？

審核跟蹤系統應易于使用、訪問，以便可以輕松地核查數據。數據所有授權或者無授權的修改，都可以按照這種使用方法快速地查詢出來。數據記錄的審核跟蹤應易于閱讀。同時作為元數據的一部分，它們也必須和實際記錄的保存時間一樣長。

如何存取信息？

目前，并沒有相關規定必須以何種形式、何種現代化設備來保存審核跟蹤的數據。原則上，保存屬于一個數據集的審核跟蹤信息時，有2 種方法可供選用。審核跟蹤數據可以和其他元數據、源數據一起保存在一個文件中。這種信息保存方法的優點是：在傳輸文件時，得到的是一整套完整的測量結果，并可以隨時檢查核對。但這種方法也有一個缺點：系統無法集中保存所有的審核跟蹤數據。這樣一來，也就失去了整個系統總體情況集中概述的可能性。

制藥實驗室中使用哪些系統？

目前，制藥實驗室通常使用數據庫系統來記錄和管理測量數據。此時，無論這些數據是來自電子秤、分光儀，還是色譜儀，都變得不再重要。基于數據庫的系統能夠輕松地在一個數據存儲地點實現所有審核跟蹤條目的結構化。這使數據用戶能夠有目的地查詢特定的審核跟蹤數據和與其有關的相關文件。例如，生成系統中所有刪除的數據一覽表，或者顯示特定分析結果中哪些數據被頻繁地被修改過。

除了對每個單獨測量數據變更歷史的評估分析之外，對相關文件中信息的評估分析也是發布數據時必須進行的審查工作中的一部分。在審核跟蹤過程中，需要提前確定好必須核實的特定檢查點。

審核跟蹤審查的內容是什么？

在審查系統中各種不同審核跟蹤信息的過程中，一方面應確定哪些內容是必須用何種方式檢查的，另一方面應確定按照什么檢測頻率來進行審查。

雖然在某次測量之后，直接公布審核跟蹤的評估分析結果是很有意義的，但就一個全球化的審核跟蹤系統而言，采用更長的審查評估周期也是可以接受的。理想情況下，確定一個審查周期應基于風險評估的結果；因為只有建立在風險評估基礎之上的審核跟蹤審查，才能更好地識別數據完整性的問題和支持質量檢驗。因此，可以將審核跟蹤審查限制在一定的程度之內。同時，考慮哪些人應該進行哪些審查也是非常重要的。需要注意的是，所有的審查人員都要經過計算機軟件審核跟蹤審查技術的專業培訓。在審核跟蹤審查時，除了對審核跟蹤功能的了解之外，對分析技術知識和相應的軟件功能的了解也對審核跟蹤審查評估分析結果有著至關重要的作用。

什么時候使用查詢、搜索功能？

在核查審核跟蹤時，查詢和搜索功能是非常重要的。利用查詢、搜索功能可以很快地找到相關的審查內容。理想情況下，系統應能定義自動選項，輕松地找到與質量相關的關鍵點，并能夠進行初步的分析評估。

在實踐中已證明：將審核跟蹤與查詢、搜索功能一起使用時，在軟件系統中保存一些典型的、重復出現某些事件的原因是切實可行的。這讓用戶不必重復解釋相同的事實，并且使數據一目了然，因為可以輕松地跟蹤相似的更改記錄。

為什么審核跟蹤審查過程非常值得？

設計一個審核跟蹤審查工作流程是一件非常耗時、乏味的事情。但是，制藥實驗室卻能夠通過審核跟蹤的審查得到量身定制、高效的數據完整性解決方案。通過獨立的開發審核跟蹤審查的工作流程可以獲得對系統的深刻了解和認識，并將這一審核跟蹤審查系統牢固地植根于企業之中。對數據完整性相互關系的了解，有助于將來在審核中為已有的檢驗分析數據進行辯護。

即使用戶最初覺得審核跟蹤審查的程序非常繁瑣、不便使用，但它也是審查和用于未檢驗分析數據辯護的要素。借助于現代化的技術手段，例如，在軟件中保存一些典型的、重復出現某些事件的原因或者在審核跟蹤審查時使用查詢、搜索功能。

這些工具已經成為分析、創建檢驗分析方法和控制質量改進措施的強大工具。由Shimadzu公司開發、適合于檢驗分析類用戶使用的客戶服務器系統Labsolutions CS 支持這些功能，這有助于用戶使用色譜分析、光譜分析和綜合參數等各種不同的檢驗分析方法。另外，審核跟蹤信息也可以作為元數據的一個組成部分，保存在具有源數據的文件中或者中央數據庫中。

審核跟蹤工作的明細表 您能回答這些問題嗎？

● 誰創建、更改或者刪除了數據（可以直接追溯到明確的、具有法律地位的人）？

● 創建、更改或者刪除了哪些數據？最有利的幫助就是展示舊數值和新數值。

● 什么時候創建、更改或者刪除了這些數據？包括相關的時間段。

● 為什么要更改數據？可能是由于不同的規定（如分析方法中的特殊規定）或者是因用戶的輸入要求。

● 審核跟蹤是否是自動生成的？應保證使用者不能關閉這種自動生成功能。最好也不將關閉、禁用審計跟蹤功能的權利授權給系統管理員。