利拉魯肽聯合甘精胰島素對2型糖尿病合并肥胖患者的治療效果

韓露

(商丘市中心醫院 內分泌科，河南 商丘 476000)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發病率較高，占全部糖尿病的90%。據統計，糖尿病患者中肥胖者占24.3%[1]。體質量增加是T2DM發生的獨立危險因素，T2DM合并肥胖會增加血糖控制的難度[2]。甘精胰島素雖可控制血糖水平，抑制疾病的進展，避免持續高血糖狀態誘發的大血管和微血管病變，但胰島素治療易增加患者體質量，整體效果欠佳。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)類似物對胰腺β細胞、大腦、肝、胃腸道均具有一定作用，能促胰島素分泌，減少肝糖原輸出，延緩胃排空。本研究從血糖控制及肥胖改善情況等方面分析利拉魯肽與甘精胰島素聯合應用于T2DM肥胖患者的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經商丘市中心醫院醫學倫理委員會審批通過。選取2018年1月至2019年4月商丘市中心醫院收治的72例T2DM合并肥胖患者，根據簡單隨機化法分為聯合組和胰島素組。胰島素組36例，男16例，女20例；年齡48～68歲，平均(57.38±4.65)歲；T2DM病程2～11 a，平均(5.37±1.40)a；體質量指數(body mass index，BMI)為27～32 kg·m-2，平均(29.87±0.91)kg·m-2。聯合組36例，男17例，女19例；年齡47～68歲，平均(56.13±4.01)歲；T2DM病程2～10 a，平均(5.16±1.31)a；BMI為27～33 kg·m-2，平均(30.04±1.01)kg·m-2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①經血糖監測、胰島素水平檢測及臨床確診為T2DM；②BMI≥28 kg·m-2；③無T2DM急性并發癥或嚴重慢性并發癥；④近期未服用過減肥藥物；⑤無心、腦、腎血管疾病；⑥無高血壓；⑦一般資料完整；⑧無免疫功能障礙。(2)排除標準：①不符合用藥適應證；②其他類型糖尿??；③患有2型多發性內分泌腫瘤綜合征；④長期口服糖皮質激素、甲狀腺功能減退等其他原因所致肥胖；⑤存在原發性或繼發性嚴重溝通障礙；⑥既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史；⑦合并感染；⑧3個月內改變治療方案。

1.3 治療方法兩組均接受運動指導、飲食干預、二甲雙胍等常規措施對癥干預。胰島素組接受甘精胰島素(珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20173001)皮下注射治療，每次0.2 U·kg-1，每晚睡前1次。聯合組在胰島素組基礎上接受GLP-1類似物利拉魯肽(Novo Nordisk A/S，批準文號S20160004)治療，于早餐前皮下注射，起始劑量每次0.6 mg，每日1次，若患者無明顯不良反應，可增加藥物劑量至每次1.2 mg，每日1次。兩組均持續治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1療效 治療3個月后評估治療效果。療效評價標準：(1)顯效，即治療3個月后臨床癥狀較治療前顯著改善，體質量明顯降低，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平降低幅度>30%；(2)緩解，即治療3個月后臨床癥狀較治療前明顯改善，體質量有所降低，HbA1c降低幅度10%～30%；(3)無效，即治療3個月后臨床癥狀與治療前相比無明顯變化，體質量無明顯改善，HbA1c降低幅度<10%。將顯效、緩解計入總有效。

1.4.2血糖水平 分別于治療前和治療后檢測患者空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PG)、HbA1c水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，采用免疫比濁法測定HbA1c水平；另取空腹和餐后2 h靜脈血5 mL，采用北京泰林東方商貿有限公司生產的日立7 600全自動生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法檢測FBG、2 h PG水平(檢測試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供)。嚴格按照檢測儀器和檢測試劑盒說明書執行具體操作。

1.4.3肥胖改善情況 于治療前和治療后測量兩組患者治療前后BMI、腰圍。

1.4.4低血糖 記錄治療期間低血糖發生情況。

2 結果

2.1 療效聯合組總有效率高于胰島素組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較(n，%)

2.2 血糖水平治療后聯合組患者FBG、2 h PG、HbA1c水平低于胰島素組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 肥胖改善情況治療后聯合組BMI低于胰島素組，腰圍小于胰島素組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表2 兩組患者血糖水平比較

表3 兩組患者肥胖改善情況比較

2.4 低血糖發生率聯合組發生低血糖者1例，低血糖發生率為2.78%(1/36)；胰島素組發生低血糖者6例，低血糖發生率為16.67%(6/36)。聯合組低血糖發生率低于胰島素組，差異有統計學意義(χ2=3.956，P=0.047)。

3 討論

T2DM合并肥胖患者心腦血管等不良事件發生風險較高，甘精胰島素能模擬人體生理性基礎胰島素分泌，用藥后持續發揮藥效，無明顯峰值，可在控制血糖基礎上降低低血糖發生風險，但長期使用胰島素強化降糖會導致體質量增加，加重肥胖程度。針對T2DM合并肥胖患者積極探討一種合理治療方案，對提高降糖效果，改善預后尤為關鍵[3-4]。

利拉魯肽屬于臨床常用GLP-1類似物，能增加β細胞數量，抑制α細胞數量，通過雙向調節胰島功能達到抑制胰高血糖素分泌的作用。同時，利拉魯肽能減輕胰島內炎癥細胞浸潤，改善氧化應激狀態，減輕胰島素抵抗，并可促使胰島素原轉化為胰島素，增強胰島素活性[5-7]。利拉魯肽與甘精胰島素聯用可發揮系統作用，模擬人體生理性基礎胰島素分泌，改善胰島β細胞功能，增加胰島素活性，提高臨床血糖水平控制效果。本研究針對T2DM合并肥胖患者采用GLP-1類似物與甘精胰島素聯合療法，結果顯示聯合組總有效率高于胰島素組，提示二者聯合可提高療效。同時，本研究中治療后聯合組患者FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于胰島素組，與金康等[8]研究結果一致。

在此基礎上，本研究進一步觀察兩組肥胖改善情況，發現治療后聯合組BMI較胰島素組低，腰圍較胰島素組小。利拉魯肽能減輕脂毒性和內臟脂肪浸潤，激活下丘腦中樞GLP-1受體，產生負反饋抑制食欲作用，繼而減少食物攝取量，可延長胃排空時間，減輕饑餓感并良性循環，達到改善肥胖目的。此外，本研究數據表明，聯合組低血糖發生率低于胰島素組，提示GLP-1類似物與甘精胰島素聯合治療可降低低血糖發生率，其原因在于在血糖水平較低情況下，利拉魯肽能抑制、減少胰島素分泌，但不會對胰高糖素分泌產生不良影響，有效降低低血糖發生風險。

綜上，在甘精胰島素治療T2DM合并肥胖患者的基礎上加用利拉魯肽，可提高療效，能有效降低血糖水平，減輕肥胖程度，并能降低低血糖發生率，具有較好的臨床應用價值。