混合性結締組織病并冷球蛋白血癥3例臨床特征分析

崔玉榮，范文強

(新鄉市中心醫院 風濕免疫科，河南 新鄉 453000)

混合性結締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一種以雷諾現象、手指腫脹為最常見癥狀的風濕性疾病，抗U1RNP抗體多為陽性，臨床可見系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎等多種結締組織病混合表現[1]。冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia，CG)是一種累及小或中等大小動靜脈的血管炎，由抗原、冷球蛋白及補體復合物在血管壁沉積引起[2]。混合型冷球蛋白血癥性血管炎主要見于丙型肝炎病毒感染及自身免疫性疾病，主要臨床癥狀包括可觸性紫癜、關節痛及乏力三聯征[3-4]。MCTD與 CG有相似的臨床表現，目前尚無二者同時發生的報道，為更好地總結MCTD合并CG的臨床特征，本研究回顧性分析3例該類患者的臨床資料，并就其診治情況及預后進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2015年11月至2016年2月在新鄉市中心醫院風濕免疫科住院治療的3例MCTD合并CG患者為研究對象，所有患者均為女性，平均年齡為42歲，3例患者均出現雙手雷諾現象伴乏力，其中2例出現指端潰爛。1例患者伴發熱、胸悶、干咳，肺部聽診可聞及velcro啰音，胸部CT提示雙肺底肺間質病變并感染。1例患者出現口周及舌尖麻木、四肢末端發涼伴麻木。3例患者抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均為高滴度顆粒型陽性，自身抗體檢測顯示U1RNP/SM抗體陽性。

1.2 冷球蛋白檢測方法與判定標準用已預熱的采血裝置采集患者外周血并迅速轉移至37 ℃保溫箱中溫育，6 h后將標本放入離心機中離心(2 500 r·min-1，10 min)，取上清液各1 mL至2支wintrobe管中，分別置于4 ℃冰箱與37 ℃保溫箱中。每天觀察兩管，冷環境下血清有沉淀產生而溫箱中血清無沉淀且將wintrobe管置于37 ℃環境中沉淀復溶者為冷球蛋白陽性。通過酶標儀對蛋白進行定量分析。觀察7 d，無沉淀產生者為冷球蛋白陰性。

2 結果

2.1 一般資料3例患者血清標本分別于第2、3、4天出現沉淀，且置于37 ℃時沉淀溶解。應用酶標儀進行定量檢測，結果其質量濃度分別為1.313、1.171、1.314 g·L-1。見表1。

2.2 治療與隨訪3例患者均接受糖皮質激素(每天1 mg·kg-1)聯合環磷酰胺(每2周0.4 g)治療。治療效果：3例患者乏力癥狀均改善；雷諾現象發作次數較治療前減少，每次發作時間均縮短，指端潰爛愈合；口周麻木及肢端發涼、麻木癥狀減輕；肺間質纖維化未進展。門診規律隨訪，患者癥狀持續改善，糖皮質激素逐漸減量至停用，環磷酰胺應用6個月后以硫酸羥氯喹替代。平均隨訪29個月，癥狀持續改善。

表1 3例患者一般資料及檢測結果

3 討論

自身免疫性疾病與CG有相似的發病機制，即免疫介導補體活化，免疫復合物沉積導致系統性小血管炎。常見的臨床表現主要有雷諾現象、皮膚紫癜或潰爛、關節痛、肺功能損傷、神經系統損傷等，嚴重者可導致出血，如肺出血或腦出血[5-7]。自身免疫性疾病合并CG的報道并不少見，其中系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、Rhupus綜合征、自身免疫性溶血性貧血、舍格倫綜合征等合并CG的報道較多，尚無MCTD合并CG的報道[8-9]。

通過復習相關文獻，發現CG患者最常見的病理表現為血管炎，與系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征等自身免疫性疾病相比，CG免疫活動較單一，目前未發現CG發病過程中有特異性自身抗體的表達，亦未發現T細胞樣受體、B細胞受體等免疫信號通路的活化。臨床診斷CG的方法相對單一，通常為在患者出現皮膚網狀青斑、雷諾現象或在患者關節炎合并雷諾現象不能找到病因時考慮診斷為CG，主要通過冷纖維及冷球蛋白的檢測進行確診。

本文報道的3例患者均符合MCTD及CG診斷。3例患者雷諾現象突出，部分患者出現指端壞死，1例患者出現肺間質病變及周圍神經病變，這提示MCTD合并CG以損傷指端小血管為主，肺及神經系統亦受累，與Terrier等[10]的研究結果相似。既往有報道認為腎臟是自身免疫性疾病及CG最常累及的器官，與之不同的是，本報道中3例患者均未見腎功能損害，考慮可能原因有：(1)CG是否會誘發腎小球腎炎與其冷球蛋白成分有關，單克隆IgG構成的冷球蛋白遠比單克隆IgM容易損害腎臟[10]；(2)腎臟的解剖位置離大血管較近，血流豐富，溫度較指/趾端高，冷球蛋白不易析出；(3)本文所納入病例較少，需繼續對更多病例進行觀察。

血清冷球蛋白定性檢測陽性和(或)定量實驗>0.05 g·L-1即可診斷CG，本文中3例患者血清中CG水平均較高。盡管冷球蛋白水平與疾病的嚴重程度僅有較弱的相關性，但是在治療CG導致的腎損害及神經系統等損傷時早期行血漿置換治療以降低冷球蛋白水平，減少免疫復合物沉積，可取得良好的治療效果。混合性CG檢出時間大多在3～7 d，本文中冷球蛋白平均檢出時間為3 d。CG檢出時間與其類型有關，出現較早的混合型CG以Ⅲ型多見，為多克隆IgM，隨著時間延長出現單克隆IgM，即轉變為Ⅱ型CG[11]。未進行免疫固定電泳明確CG分型是本研究的不足之處，在日后工作中將進一步完善相關檢查。

該類患者的治療主要在于抗感染及免疫抑制。糖皮質激素具有抗感染及免疫抑制作用，對于輕中度紫癜、乏力、關節腫痛患者，采用低劑量的糖皮質激素即可促進免疫復合物的清除。對于腎臟受累、皮膚潰瘍、神經病變以及存在廣泛血管炎的患者，應用中等或大劑量糖皮質激素治療。細胞毒性藥物可通過抑制B細胞增殖，抑制冷球蛋白的產生，其中最常用及最有效的細胞毒性藥物是環磷酰胺。由于環磷酰胺有可能導致毒性反應，對于長期服用的患者應監測血常規及肝、腎功能。麥考酚酯作為肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，可通過阻斷鳥嘌呤核苷酸的合成，選擇性抑制淋巴細胞增殖，是可用于替代環磷酰胺的低毒性藥物。此外，抗B淋巴細胞增殖的CD20單抗可有效緩解CG所致的腎小球腎炎、皮膚血管炎、感覺及運動神經病，且已有多項臨床研究報道[12-13]。血漿置換或雙重血漿濾過治療可清除血漿中的冷球蛋白[14]，對改善臨床癥狀有益處。干細胞移植作為目前風濕免疫科新興的治療手段也可用于CG的治療[15]，其他支持性治療包括保暖、抗血栓、糾正貧血、營養支持等。

本文中3例患者均接受中等劑量糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，門診規律隨訪，患者乏力癥狀基本緩解，雷諾現象減輕，指端潰爛愈合。定期行胸部CT檢查，未發現肺間質病變進展。根據病情逐漸減停糖皮質激素，序貫采用硫酸羥氯喹、艾拉莫得等相對緩和的免疫抑制劑治療，定期隨訪，3例患者病情均未復發，提示該類患者對糖皮質激素治療反應好，環磷酰胺可作為緩解期用藥，后續可應用硫酸羥氯喹、艾拉莫得等改善病情的抗風濕藥物維持治療。

本研究為回顧性臨床總結，病例數少，如能進行多中心及前瞻性的研究有助于更加深入地了解MCTD合并CG的臨床特點及轉歸。另外，因病例較少，目前治療經驗相對不足，隨著在臨床工作中對血漿置換技術及各種生物制劑應用經驗的積累，在日后工作中可根據患者病情選擇血漿置換、CD20單抗等方法進行治療，探索更有效的治療方案。