3種前哨淋巴結(jié)示蹤劑在早期宮頸癌中的應(yīng)用效果比較

張慧平，張夢真

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000；河南省宮頸疾病防治工程中心，河南 鄭州 450000)

宮頸癌是全球女性常見的婦科惡性腫瘤之一，手術(shù)是其主要治療手段，然而淋巴結(jié)清掃可能造成輸尿管損傷、下肢水腫等并發(fā)癥[1]，且有80%的患者不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是宮頸癌原發(fā)灶引流的首站淋巴結(jié)，能反映區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。SLN檢查已廣泛應(yīng)用于乳腺癌和黑色素瘤等的手術(shù)指導(dǎo)，在早期宮頸癌的手術(shù)治療中也起著重要作用，然而目前研究主要集中于對SLN檢測靈敏度和特異度的分析，對SLN示蹤劑顯影效果進(jìn)行比較與分析的研究并不多。本研究主要探討臨床常用的示蹤劑對早期宮頸癌SLN顯影率的影響以及SLN顯影率的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組方法收集2017年8月至2020年1月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受SLN示蹤術(shù)、廣泛子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(部分患者還接受腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù))的166例ⅠA1～ⅡA2期宮頸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前病理明確診斷為宮頸癌；(2)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)明顯腫大/轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；(3)未合并其他惡性腫瘤；(4)具有手術(shù)指征，并由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院同一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生主刀；(5)臨床資料完整；(6)術(shù)前30 min于宮頸3、6、9、12點(diǎn)方向注射示蹤劑。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期(2014年標(biāo)準(zhǔn))，ⅠA2期6例，ⅠB1期78例，ⅠB2期20例，ⅡA1期36例，ⅡA2期26例。患者年齡28～74歲，平均(50.02±8.92)歲。按SLN示蹤劑種類將患者分為3組：亞甲藍(lán)組(42例)、吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)組(65例)、納米炭組(59例)。

1.2 資料分析方法比較3組病例的腫瘤大小、臨床分期、分化程度、浸潤深度，以及新輔助化療、淋巴脈管浸潤(lymphatic vessel infiltration，LVSI)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、月經(jīng)情況等臨床資料。整理并分析各組SLN顯影率及其影響因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3組患者腫瘤大小、臨床分期、新輔助化療、LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤深度及是否絕經(jīng)等臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 亞甲藍(lán)組、ICG組與納米炭組的臨床特征分析(n)

2.2 SLN顯影率分析166例宮頸癌患者中，共144例SLN顯影，總顯影率為86.7%，其中亞甲藍(lán)組顯影率為69.0%(29/42)，ICG組顯影率為96.9%(63/65)，納米炭組顯影率為88.1%(52/59)，3組SLN顯影率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.398，P<0.001)。兩兩比較結(jié)果顯示，納米炭組和ICG組SLN顯影率均高于亞甲藍(lán)組(χ2=5.629，P=0.018；χ2=16.448，P<0.001)，納米炭組與ICG組SLN顯影率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.548，P=0.060)。

2.3 SLN顯影率的影響因素在亞甲藍(lán)組和ICG組中，腫瘤大小、臨床分期、新輔助化療、LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤深度及是否絕經(jīng)均與SLN顯影情況無關(guān)(P>0.05)，見表2、3。納米炭組中，絕經(jīng)狀態(tài)與SLN顯影率有關(guān)(P<0.05)，余因素與SLN顯影率無關(guān)(P>0.05)，見表4。

表2 亞甲藍(lán)組患者臨床特征與SLN顯影情況的相關(guān)性(n)

表3 ICG組患者臨床特征與SLN顯影情況的相關(guān)性(n)

表4 納米炭組患者臨床特征與SLN顯影情況的相關(guān)性(n)

表4(續(xù))

3 討論

20世紀(jì)80年代，Cabanas等[2]在陰莖癌的研究中提出SLN的定義并發(fā)現(xiàn)SLN最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)99.9%。21世紀(jì)初，婦科腫瘤專家將SLN的概念用于宮頸癌，Yahata等[3]通過研究提出，SLN導(dǎo)航手術(shù)是治療早期宮頸癌安全可行的方法，不會增加術(shù)后復(fù)發(fā)率。SLN示蹤是早期宮頸癌SLN導(dǎo)航手術(shù)的重要組成部分，可以檢出正常或異常淋巴引流通路中的SLN，通過示蹤劑顯示SLN的位置以便進(jìn)行進(jìn)一步檢測。Diab[4]通過綜合性回顧研究證實(shí)，SLN示蹤是宮頸癌患者理想的SLN檢查技術(shù)。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和FIGO宮頸癌指南均推薦將SLN示蹤作為早期宮頸癌手術(shù)的一部分。

SLN示蹤法包括生物染料示蹤法、放射性核素示蹤法和熒光標(biāo)記法等，示蹤劑以有序的、有時(shí)間依賴性的方式流入淋巴結(jié)，從而使外科醫(yī)生能夠準(zhǔn)確識別出SLN。SLN示蹤劑包括生物染料、放射性核素和熒光劑等，臨床中常用的示蹤劑有亞甲藍(lán)注射液、納米炭混懸液和吲哚菁綠等。亞甲藍(lán)示蹤法要求低，顯影效果可能有待提高；納米炭混懸液因其大分子特性只進(jìn)入淋巴管而不進(jìn)入血管，具有較高安全性；ICG顯影效果好，但需專用的成像設(shè)備。

楊林青等[5]報(bào)道，亞甲藍(lán)、納米炭均可作為較好的SLN示蹤劑。張亞等[6]、韋金穎等[7]認(rèn)為納米炭是SLN示蹤的較好選擇。Beavis等[8]發(fā)現(xiàn)，ICG具有理想的SLN顯影率。然而，不同示蹤劑的SLN顯影率存在差異，不同研究得出的同種示蹤劑的SLN顯影率也不同，其中ICG的SLN顯影率最佳，均在95%以上[5-6，9-10]。本研究對SLN顯影率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同示蹤劑的SLN顯影率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)ICG、納米炭較亞甲藍(lán)具有較高的顯影率。亞甲藍(lán)顯影率低的原因可能是藍(lán)色染料較低的相對分子質(zhì)量使其能在淋巴管中快速遷移，而染料在SLN中的滯留性較差，外科醫(yī)生定位和移除SLN的時(shí)間有限[16]。目前SLN示蹤劑標(biāo)準(zhǔn)的選擇是聯(lián)合應(yīng)用染色劑和99Tcm，近年來研究發(fā)現(xiàn)ICG可取得與聯(lián)合示蹤同樣的效果[12]，本研究中ICG的顯影率高達(dá)96.9%。

韋金穎等[7]在研究中提到，采用納米炭進(jìn)行SLN顯影，效果與腫瘤大小、腫瘤分期、操作者熟練程度及注射部位有關(guān)，本研究中術(shù)者已熟練掌握操作技術(shù)，且注射部位相同。結(jié)合病例的臨床特征，本研究對不同組SLN顯影的相關(guān)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，納米炭組SLN顯影率與患者是否處于絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)，與腫瘤大小、病理類型、臨床分期、新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI、分化程度、浸潤深度無關(guān)聯(lián)，這與白碧瑩等[13]的研究結(jié)果一致。ICG組與亞甲藍(lán)組的SLN顯影與腫瘤大小、病理類型、臨床分期、新輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI、分化程度、浸潤深度及是否絕經(jīng)均無關(guān)聯(lián)。目前尚缺乏SLN顯影率影響因素的大數(shù)據(jù)分析，部分研究認(rèn)為SLN示蹤法適用于腫瘤<2 cm的患者并將其作為研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，對于腫瘤>2 cm的患者建議直接進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[6,14]，然而本研究顯示SLN顯影情況與腫瘤大小無關(guān)，考慮可能是與腫瘤的生長方式有關(guān)。Kadkhodayan等[15]認(rèn)為，SLN顯影率與示蹤方法(藍(lán)色染料、放射性示蹤劑或兩者同時(shí)示蹤)和術(shù)前新輔助化療史有關(guān)，本研究分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療對亞甲藍(lán)、納米炭和ICG的SLN顯影率均無影響。施森森[16]運(yùn)用納米炭對新輔助化療的宮頸癌患者進(jìn)行SLN示蹤，發(fā)現(xiàn)SLN顯影率為70.8%，較本研究中納米炭組SLN顯影率88.1%低，由于其他變量的影響，二者缺乏可比性。在乳腺癌的研究中新輔助化療對SLN顯影的影響也存在爭議[17]。SLN顯影的其他影響因素研究尚少，運(yùn)用不同示蹤劑進(jìn)行SLN示蹤時(shí)，SLN示蹤應(yīng)用于早期宮頸癌的納入條件仍需大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)。

綜上所述，SLN顯影率受示蹤劑類型影響，在臨床常用的示蹤劑類型中，納米炭和ICG顯影效果相對理想，ICG顯影率最高且適用于所有的早期宮頸癌患者，然而由于ICG需要專用的成像設(shè)備，在醫(yī)療衛(wèi)生條件欠發(fā)達(dá)地區(qū)應(yīng)用受限。納米炭示蹤劑更適用于未絕經(jīng)的早期宮頸癌患者，無需專用設(shè)備且成本低，可廣泛應(yīng)用于臨床。