借力于在線傳感器的過程分析技術

文/ Knut Georgy

使用在線傳感器的過程分析技術——使得防疫疫苗、激素或者凝血因子之類的生物藥的銷售額持續增長。僅德國市場中，2017年的生物藥銷售額就突破了100億歐元大關。與廣闊的市場前景相對應的是：生物制劑的生產過程也是非常復雜的，并且有著非常高的要求。因此，要想深刻地了解生物藥的生產過程、安全可靠地控制好生物藥的生產過程，就有必要使用用于在線檢測監控的傳感器。

過程分析技術（PAT）是生物制藥技術領域中一個重要的質量屬性和過程參數。只有生物制藥過程中的物理性、化學性、生物學或者微生物學的特性和特征值都保持在規定的極限值范圍之內，才能保證生物制劑的產品質量。而過程分析技術中所謂的“重要過程參數”指的是所有具有可變性、會影響生物制劑質量特性的參數。在生物制劑的生產過程中，需要對這些參數進行測量和監控，以使最終產品有著令人信服的質量。同時，在過程分析技術中也要考察其關鍵性能指標，并檢查這些關鍵性能指標是否保持在規定的、對培養物和目標分子培育有著重要意義的允許范圍之內。為了精確地測定和控制這些參數和屬性，建議使用在線檢測傳感器。

生物制藥領域中的過程分析技術

在生物制藥過程中使用過程分析技術，是為了更加深刻地了解生物制藥科學原理和技術，以及影響生物制劑和目標分子質量的因素。理解生物制劑生產過程，是保證獲得高質量生物制劑的前提條件，只有了解了生物制劑的生產過程，才能確保最終產品的質量。尤其是在生物制藥的上游生產領域中，準確的測量值是非常重要的質量保證要素，因為生物制劑的產品價格非常昂貴，而且生物制劑是由活著的細胞生產的，是一個非常復雜而且漫長的生產過程。

要保證生物制劑的質量，就要對細胞的異質性以及物理的和化學的影響因素在生物制藥過程中的影響和作用有一定的基本了解。因為即使生物制藥過程中任何一個參數的微小變化（例如，pH值的微小變化），都會對生物制劑的產量產生影響。哺乳動物的細胞，例如，從中國倉鼠卵巢細胞中得到的CHO和幼地鼠腎細胞BHK等哺乳動物細胞的細胞膜不那么堅硬，對生物制藥過程中的攪拌速度或者pH值都特別敏感。另外，細胞的分裂速度很慢，單克隆抗體、治療用的蛋白質等靶分子產品的生產過程非常緩慢，過程參數的改變會更加明顯地延遲細胞的生長繁育過程。正是由于這些原因，堅持不懈地長期檢驗、測量生物制藥過程中的種種參數就顯得非常重要了。實時地監控生物制藥工藝過程參數，可以降低出現產品質量問題的風險，并能夠提高生物制劑的產量。

在生物制劑的生產過程中，不同來源的細胞有著不同的最佳pH值。如果培養基的pH值不是最佳值或者不在最佳值允許的偏差范圍內，則會影響細胞的生長速度和靶細胞的產量。在培養基的生產過程中和細胞的培育過程中，使用pH值傳感器已經成為生物制藥工藝過程中的標準測量器具。Easy Ferm Plus系列的pH值傳感器就是一種非常適合在生物制藥上游產品生產過程中使用的傳感器，它不僅與市場中常見的監控器和過程控制系統有著很好的兼容性，而且非常堅固耐用，測量精度高，重復再現性能好。

另外，溶解氧含量也是生物制藥過程中一個非常重要的測量和控制參數。光學氧傳感器VisiFerm DO可以輕松地控制所需的氧飽和度。與傳統的Clark傳感器不同，這種光學氧傳感器不需要極化處理，也不必重新充填電解液。有機物代謝的副產品CO2也不會改變電解質的pH值，這可以避免在長時間的細胞培育過程中引起氧過飽和的問題。最佳的pH值和氧過飽和的雙料監控是確保細胞正常生長的重要條件。通過在生物制藥過程中進行的活細胞密度的原位在線測量，可以很好地追蹤觀察細胞是否在正常生長。感應傳感器在極化的交流電電場中測量著活細胞的介電常數，介電常數的提高意味著活細胞數量的增加；因此就可以根據細胞類型建立的校準曲線和介電常數換算出活細胞的真實數量。通過連續性的介電常數測量可以得出有關細胞營養物質供給的需求數據，得出最終生產出的靶分子數目。

圖2 利用Incyte感應傳感器檢測活細胞的密度

同樣，上游工藝過程中所用水的質量對生物制劑的成功也有著非常重要的作用。除了用于生產培養基營養液的水之外，清潔和沖洗用水也必須滿足專業標準的規定和要求。在《歐洲藥典》（EP)和《美國藥典》（USP）中已經對純凈水做出了明確的定義，并提出了嚴格的要求。利用Conducell UPW超純水傳感器能夠可靠地檢測超低導電率的超純水。當然，這款傳感器也需要滿足相關藥典的種種規定。此種傳感器的工作原理是通過兩極傳感器來檢測被測介質的電阻，以此來測定其電導率。同時，它不僅可以在電導率增大的情況下發出報警提示，而且還可以及時地采取糾正措施。

輕松的標定

上面介紹的所有傳感器類型都有Arc版的產品。由于傳感器的頭部都配有微型變送器，因此可以在實驗室條件下對傳感器按照離線方式進行計量鑒定。購買這些傳感器時還可以選購無線適配器，以便通過藍牙將傳感器的測量數據和其他信息傳輸到各種移動終端設備中。這樣就可以在生產現場完成傳感器的配置和標定，或者在傳感器出現故障時，立即找出原因并及時排除。借助在生物制藥過程中使用的在線傳感器，可以實時地監控關鍵的過程參數；同時從在線傳感器中獲得的數據，可以為生物制藥過程提供非常重要的信息。