注射用頭孢地嗪鈉質量控制方法研究

蘇雪珊

摘 要：目的：分析研究某廠家注射用頭孢地嗪鈉質量控制方法的效果。方法：采用法定檢驗方法進行樣品研究，對檢驗結果加以分析。結果：抽取了152批次樣品，合格率96%，不合格品全部為溶液澄清度。樣品的濁度值與乙醇、丙酮的峰面積值呈線性關系（r=0.9956）;頭孢地嗪鈉依據現行標準難以將雜質洗脫出來。質量控制建議采用梯度洗脫方式，優化色譜方法，使質量標準更為合理有效。結論：注射用頭孢地嗪鈉的質量基本能達到現行質量控制標準。探索性研究提示檢測方法存在缺陷，影響到雜質檢出，需完善質量控制方法，以確保產品質量。

關鍵詞：注射用頭孢地嗪鈉;質量控制;藥品質量

0 引言

頭孢地嗪鈉（cefodizime sodium）作為第三代頭孢菌素，是首個具有免疫增強作用的抗生素，特別適用于免疫功能低下者的患者。注射用頭孢地嗪鈉均為無菌原料直接分裝。本次研究對市場上注射用頭孢地嗪鈉進行抽驗，分析質量問題，評價藥品的質量控制方法，以明確產品質量提高的方向。

1 檢測儀器與藥樣

1.1 檢測儀器

Waters UPLC液相色譜儀、20A高效液相色譜儀;GC/Polaris Q型氣質分析儀;imeter濁度分析儀。

1.2 藥樣

頭孢地嗪鈉檢測樣品來自于某公司，共計152批次。測定所用磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉采用了實驗室分析純。檢測所用乙腈為色譜純;檢測所用水采用了超純水。

2 方法

2.1 依據

參考《中國藥典（2015）》，依據國家食品藥品監督管理局相關的標準實施檢驗。

2.2 探索性分析

依據檢驗結果，針對藥品安全性、有效性，分析質量控制方法，針對溶液的澄清度作探索性分析。

2.2.1 測定物質Ⅰ洗脫方法

①UPLC梯度：試驗條件：色譜柱規格100mm×2.1mm，1.8?m，WatersHSST3;緩沖液：磷酸鹽為流動相A，乙腈為流動項B。線性梯度洗脫;流速：0.8mL/min;波

長：220nm;溫度：30℃;采集樣品后，緩慢注入液相色譜儀，輸出色譜圖;

②HPLC梯度：試驗條件：色譜柱規格250mm×4.6mm，5?m：AgilentXDBC18;緩沖液：磷酸鹽為流動相A，乙腈為流動相B。線性梯度洗脫;流速：0.6mL/min;溫度：

35℃;波長：215nm;將樣量注入液相色譜儀，生成色譜圖。

2.2.2 測定揮發性物質方法

測定條件：色譜柱規格40.0m×0.20mm，0.30?m;介質He，速度：1.2mL/min;溫度200℃;分流比8：1;升溫曲線：起始溫度40℃，保持10min，溫升速度15℃/min，至180℃持續20min。頂空溫度120℃，保持25min;取樣1mL;轟擊源（EI）電壓70eV，溫度250℃，質量分辨率1amu，掃描范圍50-650。

3 結果

3.1 檢驗結果

依據頭孢地嗪鈉現行的質量檢驗標準，本次檢測的152個樣品中，有6個不符合質量標準，質量合格率96%。不符合項目為溶液的澄清度。

3.2 探索性研究

3.2.1 雜質譜分析

本次研究為了更加全面、真實地體現頭孢地嗪鈉樣品存在的雜質譜，對照標準，改進了測定方法，體現出更好的洗脫效果。本次研究采用了分離效果更明顯的梯度UPLC法，并結合HPL方法。測定方法與《中國藥典（2015年版）》相比，洗脫方式具有優勢，可以洗脫出溶液中強保留的多種雜質。

對比頭孢地嗪鈉樣品中的雜質譜可以作為評價企業質量控制的依據。本次研究結果表明，借助對液相系統以及QTof系統的分析結果，可以確定磷酸鹽液相的雜質含量。本次測定結果表明，注射用頭孢地嗪鈉樣品存在13種雜質，依據質譜圖，對于雜質依據結構以及來源實施了分類，包括3位側鏈改變后的開環物，頭孢地嗪同分異構體等。雜質譜研究結果表明，主要雜質源于合成中的粗原料，合成中產生的副產物，降解后產生的產物。雜質包含多種異構體，這導致頭孢地嗪發生改變生成的異構體?？股貥嬙飚悩嬻w生成的雜質，主要物質為Δ3異構體，還有部分立體異構體。抗菌活性的消失或弱化與對映異構體與順反異構體的存在有關。頭孢地嗪分子的C7位有甲氧亞胺鍵。這一物質在堿性條件下，或經紫外光作用后，最初的順式結構（Z型）會有所改變，變為反式異構體（E型），抗菌活性會發生弱化;Δ3異構體不具有抗菌活性。頭孢菌素合成后，在貯藏中6與7位碳會發生差向異構化，產生出6R，7S-異構體等物質，這會導致原有的抗菌活性降低。此類反應在堿性條件下更易于實現。頭孢地嗪在堿性作用下，降解后會產生多種同分異構體的頭孢地嗪。對同分異構體加以分析表明，樣品中含有2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA），此類雜質來源于起始原料，也可以源于降解過程。

3.2.2 澄清度與乙醇、丙酮存在的相關性

本次研究結果表明，不合格品的發生原因全部是溶液的澄清度沒有達到標準。查閱相關研究文獻表明，注射用頭孢菌素溶液的澄清度與含有微量的乙醇、有關。依據中國食品藥品檢定研究院下發的“注射類粉針劑乙醇、丙酮含量檢測方法”，本次研究選擇了GC-MS方法，研究樣品中不同類別揮發性物質的含量，并研究揮發性成分與濁度的相關性，結果表明引發澄清度不合格的物質為乙醇、丙酮。樣品采用純化水經過沖洗后，在室溫條件下干燥，轉入潔凈的頂空瓶，分析乙醇、丙酮揮發性成分。研究表明，選擇不合格樣品，分別放置tR=1.86min、tR=5.34min、tR=13.69min。在放置不同時間段后檢查揮發物含量，結果表明不合格品的比例要高于合格樣品，影響合格的主要雜質是乙醇、丙酮。取不同濁度值的樣品，分析濁度值，借助GC-MS計算揮發性物質的峰面積（如表1所示），確實兩者的相關性?；貧w性分析將濁度值設為縱坐標，tR=1.86min為橫坐標，r=0.9956，數據表明濁度值與乙醇、丙酮峰面積存在線性相關性。濁度值與其他色譜不存在明顯的相關性。研究結果表明，乙醇、丙酮是引發注射用頭孢地嗪鈉質量不合格的主要因素。

4 結論

本次研究性抽驗分析表明，注射用頭孢地嗪鈉的質量整體較好，合格率達到了96%，不符合項目的發生原因是溶液的澄清度。采用中國食品藥品檢定研究院推薦的“注射用粉針劑中乙醇、丙酮殘留檢測方法”，結果表明導致溶液澄清度不合格的直接因素是殘留有一定比例的乙醇、丙酮。結合表明生產企業對于乙醇、丙酮的質量要嚴格控制，以保證產品質量的可靠性。研究結果表明，當前注射用頭孢地嗪鈉的合格率還需要進一步提升。依據現行標準，針對物質I的測定方法要加以完善。當前采用檢測方法會導致雜質有漏檢，建議采用梯度洗脫對物質I測定，以保證質量控制方法更加有效。

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