COPD合并肺動脈高壓患者血漿內皮素、一氧化氮、D-二聚體水平與肺動脈收縮壓的關系

王 云，阮威杰，孫少平，方 佳，鄭祝權 （廣東省東莞市東南部中心醫院內科，廣東東莞523710）

肺動脈高壓(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)形成慢性肺心病的關鍵病理環節。肺血管內皮功能的變化及體液因子在PH的發病中有重要作用。研究認為內皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)、D-二聚體與PH的發生、發展有關[1-2]。肺動脈收縮壓(PASP)的持續升高(即PH加重)，可誘發和加重心力衰竭，增加肺心病的致死和致殘率。本課題通過檢測COPD合并PH患者血漿ET-1、 NO和D-二聚體的含量，探討其與PASP的關系，為PH的治療提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年8月-2014年8月在我院呼吸內科和廣東醫學院附屬醫院呼吸內科住院確診的COPD患者，診斷依據《慢性阻塞性肺疾病診治指南》。PH診斷標準參照《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[3]，同時排除其他心肺疾病引起的PH。研究入選COPD合并PH患者100例(A組)，COPD非PH患者100例(B組)，同時選取同期體檢健康者100例作對照(C組)。A組男57例，女43例，平均年齡(63.2±11.0)歲；B組男61例，女39例，平均年齡(64.1±10.0)歲；C組男55例，女45例，平均年齡(64.6±9.0)歲。3組患者的年齡、性別差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

所有研究對象均在清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL。采用放射免疫分析法測定血漿ET-1水平，比色法測定血漿NO水平，測定試劑盒由武漢博士德生物技術工程公司提供。采用免疫比濁法檢測血漿D-二聚體水平，試劑由上?？迫A生物有限公司提供。

采用彩色多普勒超聲儀(GE730超聲診斷儀探頭頻率 2.5 MHz)測定研究對象三尖瓣返流速度：取心尖四腔切面，取樣線及取樣容積放置于三尖瓣反流處，于收縮期獲得反流束的血流頻譜，測量頻譜峰值；右心房壓采用正常右心房壓平均值10 mmHg。按伯努利公式計算PASP[4]。比較3組研究對象的血漿ET-1、NO、D-二聚體水平，并將血漿ET-1、NO、D-二聚體水平與PASP進行相關分析。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 ET-1、NO、D-二聚體和PASP

A、B組的ET-1、D-二聚體、PASP水平高于C組，NO水平低于C組(P＜0.01)，且A組更顯著(P＜0.01)，見表1。

2.2 Pearson相關分析

COPD合并PH患者血清中 ET-1、D-二聚體水平與PASP呈顯著正相關(r=0.462、 0.473，均P＜0.01)，NO水平與PASP呈顯著負相關(r=-0.527，P＜0.01)。

3 討論

PH是一組由不同病因和發病機制引起的以肺血管阻力持續增加、肺血管壓力持續升高為特征的臨床綜合征。肺血管收縮、肺血管壁重塑和原位血栓形成是肺動脈高壓的病理特征，最終導致右心功能不全，嚴重影響患者的生活質量和預后。在COPD患者中PH常伴有慢性低氧血癥，平均肺動脈壓的高低與COPD的嚴重程度密切相關。PH是影響COPD患者疾病發生、發展的獨立危險因素[5]。各種類型PH雖然發病原因不同，但病理生理改變相似，表現為肺動脈收縮力增強，內皮功能障礙，內皮細胞和平滑肌細胞的重塑和增殖以及原位血栓的形成[6]。

D-二聚體是纖維蛋白溶解過程的最小片段，也是標記產物，在機體存在血栓前狀態和繼發性纖溶時其水平明顯升高[7]。D-二聚體含量在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清中明顯增加[8]。有研究結果顯示PH患者存在更明顯的高凝狀態，提示D-二聚體在COPD合并PH發病機制中起重要作用[9]。Sabit等[10]研究表明，COPD患者缺氧2 h，凝血系統將會活化，全身炎癥反應將會加重，長期缺氧及慢性炎癥使肺血管內皮細胞受損，進而激活凝血系統，故COPD患者的血液黏度和凝結程度增高，且隨著病情發展，高凝狀態更加明顯[11]。而長期高凝狀態可誘發肺內細小動脈微血栓持續形成，不斷刺激血管活性物質的釋放，后者可加重高凝狀態，形成惡性循環，進而導致PH進一步加重[12]。據文獻報道，原發性PH 患者血漿D-二聚體水平與PASP水平呈正相關[2]。本研究中COPD合并PH患者血清中D-二聚體水平與PASP呈顯著正相關(P＜0.01)，說明D-二聚體在一定程度上可反映PASP水平。

ET-1是一種血管活性肽，可引起血管強烈收縮，由血管內皮產生并通過自分泌或者旁分泌的方式介導血管平滑肌細胞的肥大、增殖、纖維化。ET-1含量的增加可引起肺部血管壁腫厚而使肺血管阻力持續增加，在PH的進展中起著重要作用[4]。已知ET-1主要通過兩種G蛋白偶聯受體(ETA和ETB)起作用。在PASP病理生理過程中，平滑肌細胞上的ETA和ETB受體的表達上調，內皮細胞上的ETB受體的表達減少。另外，PH患者血漿和肺血管內皮細胞ET-1濃度升高[13]。本課題中，COPD合并PH患者血清中ET-1水平明顯比COPD非PH患者和健康者高，且ET-1水平與PASP呈顯著正相關，與陳海華等[14]研究結果一致。

一氧化氮合酶(eNOS)酶解L-精氨酸氨基末端而形成內源性NO，NO的主要生物學作用為結合可溶性鳥甘酸環化酶(sGC)，環化三磷酸鳥苷(GTP)，生成環磷酸鳥苷(cGMP)，激活肌球蛋白磷酸，促使細胞內鈣離子釋放，松弛肺血管平滑肌細胞，降低肺動脈壓力，減緩肺動脈高壓形成[15]。正常情況下，ET-1和NO是維持相對平衡的。研究表明，PAH患者的肺動脈血管內皮細胞中eNOS表達減少，導致患者體內cGMP降低，并引起血管收縮、平滑肌細胞增殖、炎癥和血栓形成[16]。本課題中，COPD合并PH患者血清中 NO水平明顯比COPD非PH患者和健康者低，且NO水平與PASP呈顯著負相關。原因可能是合并PH的COPD患者肺血管內皮細胞NO合成酶表達減少，導致內源性NO合成減少，進而肺血管收縮增強，促進PH形成和進展。

表1 3組ET-1、NO、D-二聚體和PASP的比較 (±s，n=100)

表1 3組ET-1、NO、D-二聚體和PASP的比較 (±s，n=100)

與B組比較：a P＜0.01；與C組比較： bP＜0.01

D-二聚體/(μg/L)ET-1/(ng/L)NO/(μmol/L)PASP/(mmHg)組別A組B組C組82.43±10.59ab 527.12±29.36ab 35.84±5.91ab 56.85±9.14ab 55.35±15.26 45.91±9.68 b 326.67±24.87 319.47±21.56 b 38.64±10.67bb 41.95±10.15 24.28±4.97 18.93±2.62

綜上所述，本研究提示COPD合并PH患者血漿ET-1、NO、D-二聚體水平與PASP有關，能間接反映患者的PASP水平，且此類檢查相對簡單，比右心導管檢查要求更低，對于臨床監測患者PASP，評估患者病情及變化情況，指導治療均有重要的意義。