影響肝癌患者報告結局與生命質量的遺傳因素初探

吳 婷，萬崇華* ， 楊 錚 ， 寸英麗 ， 譚健烽 ， 任丹丹 （. 廣東醫科大學人文與管理學院/生命質量與應用心理研究中心，生命質量與心理測評干預重點實驗室，廣東東莞 5808；. 廣東醫科大學公共衛生學院，廣東東莞 5808；. 云南省腫瘤醫院，云南昆明 6508）

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，是全球第5位常見腫瘤，占因癌癥死亡原因前3位[1]。肝癌常見的發病因素有感染因素、生活飲食習慣、遺傳因素等[2]。目前常見的治療方法有手術治療、局部消融、肝動脈化療栓塞術(TACE)、放射治療、藥物治療和免疫療法等[3]。雖然肝癌治療手段多樣，但術后復發及放化療產生的副作用等都嚴重影響患者的報告結局(patient-reported outcomes, PRO)和生命質量(quality of life，QOL)。隨著現代醫學模式的轉變，醫護工作者越來越關注患者的主觀感受。PRO/QOL從患者的角度對自身的健康狀況、功能狀態及治療效果進行綜合性的評估。目前國內外學者對PRO/QOL的研究主要集中在臨床治療與照護評估以及影響因素分析等宏觀方面。而在影響因素分析方面主要以社會因素、人口學因素、生活方式與行為因素、健康相關因素為主[4]，極少探討其微觀遺傳因素的研究。隨著現代分子生物學技術的發展，從分子水平上研究影響PRO/QOL的易感基因成為可能。細胞因子基因中獨特的遺傳標記可能解釋了生活質量的個體間差異，有助于早期識別癌癥患者和生活質量較差的患者，為制定更有針對性的臨床或支持性護理干預措施提供一定的幫助[5-6]。本文初步探討了影響肝癌患者PRO/QOL的遺傳因素，為改善其PRO/QOL提供依據。

1 資料和方法

通過文獻檢索，以中文檢索詞肝癌、基因、基因多態性、生活質量/生命質量/生存質量、健康相關生命質量、患者報告結局；英文檢索詞liver cancer、gene、polymorphism、quality of life、health-related quality of life、patient reported outcomes等對萬方、維普、CBM、Pubmed等數據庫最近10年的相關文獻進行檢索，初步了解研究肝癌PRO/QOL的分子遺傳因素，找出可能與肝癌PRO/QOL有關的基因。然后采用生物信息學檢索和文獻篩選法初步確定與肝癌PRO/QOL有關的候選基因，組織相關專業的專家、醫務人員等成立討論小組，從理論和臨床兩方面對以上篩選出來的候選基因進一步篩選。最終確定與肝癌發生、發展、侵襲、轉移、預后、復發等相關的基因，通過對這些基因的進一步研究，提出可能影響肝癌PRO/QOL的相關基因。

2 結果

通過關鍵詞對以上數據庫進行相關基因的檢索，并對中國科技論文統計與引文分析數據庫CSTPCD、北大核心、中國科學引文數據庫CSCD、CAS以及Pubmed中英文文獻(只包括期刊論文)進行初步統計，結果如表1所示。進一步研究統計，發現影響肝癌的發生、發展、侵襲、轉移、預后、復發、遺傳易感性的基因均可影響患者的PRO/QOL，見表2。

2.1 影響肝癌發生、發展的相關基因

與肝癌密切相關的原癌基因有很多，例如：甲胎蛋白、轉化基因、增殖相關基因、生長因子基因、肝細胞生長因子受體基因、端粒酶逆轉錄酶基因等[7]。RUNX3基因是一種定位于染色體IP36.1的抑癌基因，盧燕輝等[8]以此為基礎，采用RT-PCR檢測RUNX3基因在肝癌組織中的mRNA表達，在一定程度上證實RUNX3基因作為一種可能的肝癌抑制基因其表達下調參與了肝癌的發生、發展，并與肝癌腫瘤的分化程度、浸潤周圍組織、脈管癌栓、肝內轉移存在密切的聯系。除此之外，還存在許多抑癌基因如PTEN、NES1等。PTEN基因可通過促進細胞凋亡和抑制腫瘤細胞浸潤等多種途徑發揮抗癌作用。研究結果表明，PTEN基因作為一種抑癌基因，在肝癌癌灶組織中的表達顯著下調甚至缺失，可能與肝癌的發生、發展密切相關[9]。

表1 有關肝癌相關基因文獻的發表情況 (篇)

Glis信號通路在許多惡性腫瘤中通過經典或非經典途徑異常激活，參與腫瘤發生、發展及惡性生物學行為，轉錄因子Gli2可能作為該通路的主要效應因子，已成為腫瘤研究領域的重點。有研究利用RNA干擾技術沉默肝癌SMMC-7721細胞的Gli2基因，結果顯示Gli2基因沉默后SMMC-7721細胞生長減慢、集落形成能力減弱、增殖能力降低、凋亡率增高[10]。與該研究方法相似的還有利用RNA干擾BAG-1基因表達下調wnt/β-catenin信號通路，抑制癌細胞的增殖，促進細胞凋亡，從而降低肝癌的發生、發展[11]；利用RNA干擾技術抑制肝癌HepG2 細胞中DEK基因表達，通過抑制Wnt/β-catenin信號通路降低癌細胞的增殖及誘導細胞凋亡[12]；利用RNA干擾BC047440基因使大多細胞停滯在S期，可明顯抑制肝癌HepG2細胞的增殖[13]。這些都為臨床肝癌的分子診斷和基因靶向治療提供一定的實驗依據。

表2 可能影響肝癌PRO/QOL的相關基因

hTERT為端粒酶活性的限速因子。有學者利用免疫組化法檢測hTERT的表達，結果顯示hTERT表達上調激活端粒酶在肝癌的發生、發展、淋巴結轉移中起重要作用[7]。這些相關基因在一定程度上加快或延緩了病情的發生、發展，影響患者的生命質量。

2.2 影響肝癌侵襲、轉移的相關基因

DLC-1是從原發性肝癌組織中分離出來的一種腫瘤抑制基因，位于人類染色體8p21.3-22，其編碼的RhoGAP蛋白可催化有活性的 GTP/RhoGTP酶向失活的GDP結合形式轉化，下調Rho蛋白而抑制腫瘤生長及轉移[14]。研究證明，DLC-1在多種惡性腫瘤中低表達或者缺失，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌等。Ng等[15]研究發現超過20%的原發性肝癌組織及高達40%的肝癌細胞系中DLC-1表達缺失，且在DLC-1缺失的肝癌細胞系中轉染DLC-1 cDNA后發現其明顯抑制了腫瘤細胞的生長，因此DLC-1在早期發現肝癌，早期預測肝癌的轉移、復發及預后中具有重要的意義。

HGF即肝細胞生長因子，作用于c-met受體，形成HGF/c-met系統，通過激活c-met受體，調節細胞的增殖、分化、形態改變和侵襲運動。c-met的激活與多種人類腫瘤的發生、發展有關。目前已知cmet在多種惡性腫瘤中高表達，如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等，與這些惡性腫瘤的發生、發展及其預后都有著密切關系[16]。HGF/c-met系統與肝細胞的增殖密切相關，HGF具有促進癌細胞運動、離散、侵襲等作用，異常的HGF/c-met系統可能在腫瘤的侵襲、轉移中起著重要作用[17]。Gal-1是一種分泌蛋白，在肝癌中經常異常過高表達，當敲除該基因后，肝癌細胞的增殖、遷移、侵襲等受到阻礙[18]。惡性腫瘤的侵襲、轉移可能會侵犯其他器官，加重患者病情，嚴重危害患者健康，降低患者的生命質量。

2.3 影響肝癌預后、復發的相關基因

現如今肝癌的治療方法多樣化，有研究采用免疫組化法和Western Blot技術對肝癌組織中DDR1基因是否表達及DDR1蛋白的表達量進行了測定，結果表明，DDR1基因在早期復發的肝癌患者肝組織中的陽性率及表達量高于非早期復發肝癌患者[19]。因此，可以將DDR1的表達情況作為判斷肝癌患者術后預后的指標。韓濤等[20]通過生物信息學調研和分析發現3個差異表達基因ANXA10、STMN1、SQSTM1。其中ANXAl0蛋白參與鈣離子結合和鈣依賴性磷脂結合；SOSTM1和STMN1蛋白在多種信號通路中起重要作用，可以作為對肝癌預后產生影響的獨立危險因子。ANXA10為肝癌患者預后的負向影響因素，STMN1和SQSTM1則為正向影響因素，均可作為未來開發靶向藥物的作用位點。

2.4 基因多態性與肝癌遺傳易感性的關系

肝癌的發生、發展是多因素、多基因、多階段和多途徑的復雜過程，是遺傳因素與環境因素長期相互協同作用的結果。除了不良生活方式和環境因素中暴露的高危因素外，遺傳易感基因也是不容忽視的重要因素[21]。ERCC1基因多態性會導致核苷酸切除修復機制受損，影響DNA 的損傷修復能力，進而增加人體對多種腫瘤發生的易感性[22]。當環境因素暴露如飲水污染、HBV感染、黃曲霉毒素污染等與ERCC1基因多態性同時存在時則會大大增加個體患肝癌的風險[23]。因此對于ERCC1基因突變的特殊人群，應加大干預措施減少環境因素暴露，以達到預防肝癌的目的。IL-16是一種免疫調節因子，其基因多態性與胃癌、結直腸癌、鼻咽癌、前列腺癌等具有相關性。鄧燕等[24]探討了 IL-16基因rs11556218-T/G、rs4072111C/T、rs4778889T/C 3個位點的多態性與肝癌易感性的關系，結果顯示IL-16 rs4778889-T/C位點的TC基因型與肝癌的發病風險有關，攜帶TC基因型患肝癌的風險顯著降低，可能將是肝癌的一個遺傳保護因素。

3 討論

肝癌的發生是多基因、多因素參與的不同基因在不同時期的表達及功能紊亂而引起的復雜過程，主要表現為多種原癌基因的激活和抑癌基因的失活，在疾病進程中過高表達或低表達，影響疾病的發生、發展、侵襲、轉移、預后、復發等多個方面，從而影響患者PRO/QOL。查閱相關文獻發現，對肝癌發生、發展和轉歸有影響的基因有RUNX3、PTEN、Gli2、BAG-1、DEK、HGF等，對肝癌預后、復發有影響的基因有DDR1、ANXA10、STMN1、SQSTM1等，與肝癌遺傳易感性有關的基因有ERCC1、IL-16等。除了這些基因之外，有的基因不僅對肝癌的發生、發展有著重大作用，對肝癌的轉移、侵襲或預后復發等也有一定的影響，如C-myc、Aurora-A和Wnt2等[25]。目前，關于肝癌與基因的相關研究、肝癌與患者PRO/ QOL相關研究已成為研究熱點，但很少有人把三者結合起來進行研究。PRO/QOL已成為一種評價手術方法、選擇治療方案的指標之一，也是臨床治療效果、藥物療效評價、臨床護理質量、患者康復狀況的重要評價指標。因此，研究肝癌、基因、PRO/QOL三者之間的相互關系對肝癌的早期診斷、治療、預后評估以及提高患者的生存率和生命質量等具有重要的意義。