TRIPOD 規范解讀及對護理研究的啟示

李 琪，周 潔，覃盛媚，黃海韻，吳 靜

（上海中醫藥大學護理學院，上海201203）

在醫學領域中，“預測模型”通常被用來預測個體疾病的發生及轉歸，以便指導醫務人員制定合理的治療方案。“預測模型”的構建最早源于心血管疾病研究領 域[1]，始 于1948 年 的 美 國Framingham 心 臟 研 究(Framingham heart study，FHS）,1961 年首次提出疾病“危險因素”概念[2]，也是當前眾多疾病預警與干預模式研究的基石。隨著大數據及臨床循證護理理念的不斷深化，預測模型研究逐漸成為近年來護理領域的研究熱點，化療副反應[3]、壓瘡[4]、疼痛護理[5]、衰弱評估在病人不良健康結局或手術風險預測[6?7]等方面凸顯價值。然而，評估模型開發與驗證相關研究的報告質量[8?9]發現仍存在諸如缺失數據的處理、模型構建的策略、使用小數據集建模等[10?13]問題，導致很少有預測模型被運用于臨床實踐中。個體預后和診斷的多變量預測模型透明報告(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis，TRIPOD）規范的引入使得多變量預警研究更為嚴謹，而其在護理領域的應用仍較局限?，F從TRIPOD 規范的產生背景、核心內容等方面進行介紹，并以老年衰弱的發生及不良事件的預警研究為例對護理領域預測模型的研究和不足進行綜述，以期為臨床醫護人員關注預測模型，提高報告質量提供參考。

1 TRIPOD 規范概述

TRIPOD 是指導預測模型研究如何進行規范化報告的清單，提高臨床預測模型研究的報告質量及可重現性。2011 年6 月，24 名統計學家、流行病學專家及期刊編輯組成的研究小組在英國基于文獻編制項目清單并通過會議討論、郵件征集對其進行縮減和修訂，形成了TRIPOD 指南[14]，包括22 個條目，涉及標題和摘要(條目1 和條目2)、背景和目標(條目3)、方法(條目4～條目12)、結果(條目13～條目17)、討論(條目18～條目20)及其他信息（條目21 和條目22)。TRIPOD 規范條目如圖1 所示。

圖1 TRIPOD 規范條目

2 TRIPOD 規范的核心內容

2.1 多變量預測模型的開發 開發預測模型包括識別預測因子、分配預測因子相對權重、通過校正和區分評估模型預測效果，繼而采用內部驗證技術優化模型、校正模型的過度擬合[15]。TRIPOD 強調模型建立應明確研究對象和結局事件的數量、定義。研究表明，傳統的模型開發方法已被應用于實踐，如專家共識、Delphi技術或文獻綜述等，專家通過使用這些方法決定模型應包含哪些潛在預后因素、如何分配預測因子的權重，從而反映預測因子對結局的預測預后強度。然而，上述方法因主觀選擇的偏差性和預測效度不佳而屢受質疑[16]。目前，數據建模常用的方法有Cox 比例風險函數、Weibull 回歸函數和Logistic 回歸模型[1]，其中常用的是Cox 比例風險函數，如著名的Framingham Risk Score、Reynolds、QRISK 等心血管病發病風險預測模型皆基于此方法[17]。隨著大數據理念的飛速發展，也有研究嘗試采用決策樹、故障樹分析法、層次分析法等構建預測模型。多變量預測模型的建立規范如圖2所示。

圖2 多變量預測模型的建立

2.2 多變量預測模型的驗證 模型的驗證是指對模型的性能指標（區分度、校準度）進行考察的過程[18]。根據考察過程中是否使用預測模型的開發隊列數據，分為內部驗證和外部驗證。內部驗證是檢驗模型開發過程的可重復性，包括隨機拆分驗證、交叉驗證、Bootstrap重復抽樣以及“內部?外部”交叉驗證。外部驗證考察的是模型的可移植性和可泛化性，TRIPOD 準則第15項明確要求，模型必須完整報告所有回歸系數、模型截距或者基礎生存概率，以確保對個體進行風險預測[19?20]，常見形式包括時段驗證、空間驗證以及領域驗證。TRIPOD 要求模型驗證需描述預測值的計算方法及模型驗證后的更新內容，并比較驗證數據集和建立數據集在重要變量上的分布差異，如人口學資料、預測指標和結局指標等。此外，模型應用前，應進一步驗證該模型在非參與模型建立人群中的預測效果，觀察根據模型確立的風險因素建立的干預措施對臨床問題產生實際影響，若該預測模型具備良好的識別和預測潛在風險的價值，則可在相應的臨床實踐和公共衛生領域得以應用推廣。多變量預測模型的驗證規范如圖3 所示。

圖3 多變量預測模型的驗證

3 TRIPOD 報告規范對護理研究的啟示

3.1 衰弱病人不良健康結局的預警研究現狀 衰弱是指老年人由于多個生理系統功能儲備能力下降，機體易損性增加，維持自穩態能力降低及抗應激能力減退，面對較小刺激也可致一系列臨床不良事件發生的一種常見老年綜合征[21]，能夠量化不良健康結局風險[22]。研究表明，衰弱與跌倒、住院、疼痛、失能、殘疾以及最終死亡等高風險相關，而使用預測數據挖掘可幫助發現潛在的危險因素，作為臨床決策支持系統，為醫護人員提供病人可能發生的結局并據此給予風險評估和預防干預[23?25]。風險預測模型在廣泛實施之前應經歷識別預后因素以建立模型、在相似人群(內部驗證)和/或不同人群(外部驗證)中測試模型以及評估對病人結局、醫師決策或成本的影響3 個階段，最終促使臨床醫護人員準確識別風險因子，個體化給予危險人群干預措施。Sokoreli 等[26]評估衰弱和社會支持對心力衰竭病人住院預后的預測能力，報告遵循TRIPOD指南使用臨床變量對模型進行比較，通過Bootstrap 重復采樣對模型的判別性能進行內部驗證，結果表明包含衰弱、家庭支持等指標的模型較僅有臨床變量的模型曲線下面積大，可見衰弱的評估可提高對病人入院30 d 預后的預測性能。但該研究的局限在于未對模型進行外部驗證，其推廣性仍需進一步探討。衰弱指數可用于預測老年人跌倒、殘疾、骨折和死亡[27]，即在已知不良健康結局預測因子情況下，根據TRIPOD 要求，研究應對現有模型進行驗證或比較。司華新[28]研究表明，利用衰弱篩查工具可預測老年衰弱病人跌倒、失能等不良健康結局的發生；Ensrud 等[27]比較兩種不同衰弱指數對不良健康結局的預測性，隨訪3 132 名男性老年人，利用曲線下面積對包含骨質疏松性骨折研究（SOF）指標的模型與心血管健康研究(CHS)指標的模型進行比較，便于臨床使用過程中選擇更佳的模型，發揮模型建立的臨床意義。衰弱具有可逆性，作為老年人綜合健康狀況的評價指標對多種不良健康結局的預測作用可促進風險防范的早期實施和干預。此外，構建危險因素或預后預測模型在對病人的護理風險評估方面發揮著至關重要的作用，如根據預測因子及時采取干預措施以有效預防骨折[29]、深靜脈血栓[30]、尿失禁[31]等結局，研究對象多為老年人，依托養老院、療養院的研究逐漸增多[32]。

3.2 現存不足與誤區 結合TRIPOD 規范，發現既往相關預測模型的研究文獻報告尚存在一定的不足和誤區，其中常見的、共同的問題多表現在樣本量、缺失數據的處理、預測因子的選擇策略不佳及缺乏對模型的驗證等方面。建立模型需要有可靠的數據樣本( 通常是代表性較好的大樣本前瞻性隊列研究)，能夠較準確地預測未來某段時間內( 通常為10 年) 疾病的發病概率，且對樣本量進行詳細的解釋以保證最終模型的可靠性。如Zaslavsky 等[33]比較了常用的婦女健康倡議(WHI)和CHS 衰弱表型工具對老年婦女健康倡議臨床試驗參與者跌倒、髖部骨折和死亡的預測能力，研究基于大樣本并對結果進行仔細判斷，同時長期隨訪的完整性保證了結果的穩定性。尚有不少研究的樣本量不足且缺乏合理的解釋，且前瞻性隊列研究有限[5,34]。TRIPOD 要求研究報告中應描述缺失數據的處理手段和插補方法的細節，在缺乏數據的情況下，由于有效樣本量少可能對預后估計產生偏倚。理想情況下，應使用先進的技術進行數據處理。如Hassler 等[35]針對現有數據庫，利用數據挖掘技術探索尋找衰弱的危險因素并建立預測模型，研究僅分析了一個隊列的474 例病人，包括284 個變量，故只能粗略地評估模型性能。然而，該研究表明利用數據挖掘技術對不完整、不平衡的醫療數據進行整理、估算和特征選擇等來尋找預測因子、建立預測模型是可行的。此外，模型的預測因子應能夠從某生理機制或途徑得以合理的解釋，當候選變量較多時，可參考既往研究已公開報道的對結局事件有獨立作用的變量作為重點的候選變量以供備選，而預測因子的選擇策略仍是研究的問題之一，如Kojima 等[36]利用基于綜合監測系統的高質量前瞻性數據建立老年衰弱病人跌倒預測模型，其未能獲取并控制如認知功能、乙醇使用或高危藥物使用等重要的潛在混雜因素。Bromfield 等[37]研究中也存在未能獲取體重減輕、步態速度和握力等衰弱相關指標的局限?，F有的疾病風險預測模型在自變量選擇上除根據基線資料組間單因素分析結果及臨床背景，鮮少考慮變量之間的交互作用，也未進行自變量的多重篩選，繼而導致模型自變量之間可能存在共線性，影響模型的預測能力[38]。有學者提出采用關聯規則挖掘技術或Lasso回歸，有望改善模型自變量選擇的潛在交互問題。預測模型研究是為了量化使用預測模型對醫護人員的決策或直接對病人健康結果的影響，而非單純地使用模型[39]。盡管大部分研究對模型進行了校正和調整，且顯示具備良好的擬合性，但其是否被應用于臨床及對臨床病人結局的改變長期效果仍不清晰，無法確定這些模型在臨床實踐中的價值。

4 研究展望

疾病預防從宏觀和微觀層面可以分為公共衛生防控、個人疾病篩查和健康管理[40]，衛生保健提供者和決策者越來越多地建議在臨床實踐中使用預測模型，為臨床路徑的各階段決策提供信息[41?42]，這無疑促進了人類疾病的預防和健康管理。未來的研究應根據TRIPOD 規范報告模型的開發與驗證，應用合適的預測因子選擇策略，適當處理缺失數據和連續預測因子，避免過度擬合。在模型的呈現上，Nomogram 只是一個回歸模型的可視化呈現方法，本質跟普通的回歸方程式一樣，故應選擇適合表達及便于理解的呈現方式[43]。目前，數據挖掘技術正在成為醫學界和臨床工作者的重要分析工具，便于對病人和臨床研究數據的二次利用，有助于提高衛生保健系統的效率和效力。

綜上所述，只有在充分和透明的報告下，才能揭示研究的優缺點，從而促進模型在臨床環境中的應用，有助于實現對病人照護服務的個體化，便于給予病人實時、高效的服務，落實國家促進護理服務業改革與發展政策。