腦淀粉樣血管病相關炎癥研究進展

張文浩 劉冉 黃一寧

腦淀粉樣血管病（CAA）是一種以β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積于顱內中小血管管壁為病理學特點的常見疾病，臨床主要表現為腦葉出血，是老年人自發性腦出血的第2 位病因。腦淀粉樣血管病相關炎癥（CAA-I）是腦淀粉樣血管病的罕見亞型，目前認為其發病與顱內血管沉積的Aβ所誘發的炎癥反應相關，病理學特點為Aβ沉積的血管周圍出現炎性細胞浸潤。CAA-I 以認知功能減退、癲發作、頭痛為主要臨床表現，是一組臨床異質性較大的疾病。根據2011 年Chung 等［1］和2016 年Auriel 等［2］提出的臨床診斷標準，目前全球已報道200 余例病例，但CAA-I的確診“金標準”仍是組織病理學檢查，因此可能有一大部分病例誤診。與單純腦淀粉樣血管病以及包括中樞神經系統感染、腫瘤在內的其他需鑒別診斷的疾病不同，CAA-I 對免疫抑制治療反應良好，因此增強對該病的認識、診斷與鑒別診斷、治療即顯得尤為重要。本文擬從病因和病理生理學機制、病理學特點、臨床表現、輔助檢查、治療等方面綜述CAA-I 的研究進展。

一、病因及發病機制

CAA-I 的病理生理學過程目前尚未完全闡明，血管壁Aβ沉積和炎癥反應在CAA-I 的發病過程中發揮重要作用，但二者的因果關系及其介導的發病機制有待進一步研究。免疫因素參與其中重要環節，病例系列分析發現，部分患者合并Graves 病、類風濕關節炎、自身免疫性肝炎等自身免疫性疾病［3］；CAA-I 對包括糖皮質激素在內的免疫抑制治療反應良好［4］，均提示免疫因素在CAA-I 的發病機制中發揮重要作用。

1. 血管壁Aβ沉積與炎癥反應 （1）血管壁Aβ沉積誘發血管炎癥反應：普遍認為，CAA-I 的發病與機體產生針對顱內血管沉積的Aβ自身抗體相關，該觀點源自阿爾茨海默病（AD）的免疫治療［5-6］。有學者嘗試以Aβ疫苗和Aβ單克隆抗體治療阿爾茨海默病，但部分患者出現類似CAA-I 的腦（膜）炎表現或淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA），提示CAA-I 與阿爾茨海默病可能存在相似的病理生理學機制，即針對Aβ的特異性免疫反應［5-6］。亦有研究顯示，CAA-I急性期腦脊液Aβ自身抗體水平明顯升高，且隨臨床和影像學表現的好轉而降低［7-8］。上述研究均提示CAA-I 可能是Aβ自身抗體介導的自身免疫性疾病，當血管Aβ沉積增多而清除減少時，即誘發相應的血管炎癥反應。此外，Miao 等［9］的研究顯示，Aβ可誘發血管內皮細胞炎性級聯反應；Vromman 等［10］則認為，單純Aβ40沉積并不會引起炎癥反應，但可促使血管平滑肌細胞對炎癥環境的易感性增強；血管壁沉積的Aβ還可通過其他途徑誘發血管炎癥反應。（2）血管炎癥反應促進Aβ沉積：血管炎癥反應亦可反過來促進Aβ沉積。Salvarani 等［11］對中位年齡為47 歲的原發性中樞神經系統血管炎（PACNS）患者行組織活檢術，發現1/4 的組織標本可見Aβ沉積，遠高于該年齡段群體的Aβ負荷，提示血管炎對Aβ沉積具有促進作用。Melzer 等［12］的研究顯示，CAA-I患者腦脊液、軟腦膜和腦實質血管主要表達部分活化的CD4+T 細胞，可能觸發破壞性血管炎癥反應，導致血腦屏障損害，促使Aβ自血液循環向腦實質中轉移，進一步加重血管炎癥反應。

2.血管壁Aβ沉積增多的危險因素 大腦皮質和軟腦膜中小血管管壁Aβ沉積是腦淀粉樣血管病的病理學特點，相關危險因素包括高齡、載脂蛋白E（ApoE）ε2［13］或ε4等位基因、阿爾茨海默病等。與腦淀粉樣血管病相比，CAA-I 患者發病年齡更早［14］，表明CAA-I 可能存在更高的Aβ負荷。有研究顯示，CAA-I 患者ApoEε4/ε4基因型比例遠高于單純腦淀粉樣血管病患者［15-16］；經Aβ單克隆抗體治療的阿爾茨海默病患者中，ApoEε4等位基因數目與淀粉樣蛋白相關影像異常發生率呈正相關［6］，推測可能與ApoEε4等位基因可增加血管Aβ負荷相關。因此認為，ApoEε4/ε4基因型是CAA-I 的相關危險因素。Du 等［17］報 告1 例 攜 帶SORL1基 因 變 異 的CAA-I 患者，Chamard 等［18］報告的1 例 淀粉樣蛋白 相 關 影像異常患者為β-淀粉樣前體蛋白（APP）基因重復突變攜帶者，提示SORL1和APP基因突變均與Aβ生成相關，也說明Aβ負荷增加是CAA-I 的危險因素。此外，顱內血管Aβ清除減少亦可導致CAA-I 發病，但目前尚缺乏相應證據支持。

二、病理學特點

CAA-I 的主要病理改變為，在Aβ沉積于大腦皮質和軟腦膜微小血管中膜和外膜的腦淀粉樣血管病背景下，受累血管周圍和（或）血管壁呈現多核巨細胞、單核細胞浸潤的炎癥反應，可伴多發微小梗死灶和含鐵血黃素沉積［14，19-21］。根據血管周圍炎癥是否呈侵襲性分為兩種亞型，一種呈透壁性（管壁內）血管破壞性改變，常伴肉芽腫性炎癥表現，稱為Aβ相關性脈管炎（ABRA）；另一種無血管破壞，主要表現為血管周圍炎性細胞浸潤，稱為血管周圍炎。剛果紅染色可見大腦皮質和軟腦膜微小血管Aβ沉積，并經免疫組化染色證實為Aβ且以Aβ40為主，亦可見Aβ沉積于某些多核巨細胞和上皮樣巨噬細胞。免疫組化染色顯示，浸潤血管的炎性細胞表達CD68、CD3、CD4 和CD8，而不表達CD20，提示炎性細胞以單核細胞（小膠質細胞）和T 淋巴細胞為主；亦可見主要組織相容性復合物Ⅱ（MHCⅡ）陽性的活化小膠質細胞散在集群分布于大腦皮質，而血管內皮和血管周圍巨噬細胞和部分星形膠質細胞則表達MHCⅠ［19，22］。

Corovic 等［23］對CAA-I 病例進行系 統分析，發現約73%的CAA-I 患者病理亞型為Aβ相關性脈管炎，51%為血管周圍炎，23%合并兩種亞型。Chu 等［24］對比分析Aβ相關性脈管炎與血管周圍炎，發現前者MRI 增強掃描可見腦實質和軟腦膜強化，且治療方案中糖皮質激素聯合環磷酰胺的比例更高，而后者ApoEε4/ε4基因型比例更高。Salvarani 等［11］則認為Aβ相關性脈管炎可能是原發性中樞神經系統血管炎的一種亞型。他們進一步研究發現，與原發性中樞神經系統血管炎相比，Aβ相關性脈管炎患者發病年齡更晚，臨床表現以認知功能減退、癲發作等多見，而偏癱和視野缺損少見，腦脊液蛋白定量升高，MRI 增強掃描多見軟腦膜強化，且對免疫抑制治療效果更佳，表明炎癥反應在CAA-I 發病機制中的作用較Aβ沉積更重要［11］。

三、臨床表現

CAA-I 通常發生于40 歲后，以老年人群為主，平均發病年齡67 歲，早于腦淀粉樣血管病患者（平均71 歲）、晚于原發性中樞神經系統血管炎患者（平均47 歲）；患病率無明顯性別差異［14，23］。通常呈慢性發病，約60%的患者病程>1 個月、平均21 周，亦可見急性或亞急性發病 的 患 者［23］。Corovic 等［23］對207 例CAA-I 患者的臨床特征進行總結，臨床主要表現為認知功能減退（47.83%，99/207）、癲發作（32.37%，67/207）和頭痛（32.37%，67/207），而肌力減弱（15.94%，33/207）、失語（14.49%，30/207）、視覺障礙（13.04%，27/207）等相對少見，約26.57%（55/207）患者存在腦病樣表現；臨床表現方面，43.96%（91/207）呈 多 灶 性，10.14%（21/207）呈 單 灶 性，18.84%（39/207）呈腦病樣，另有24.15%（50/207）無法歸類。

四、輔助檢查

1.實驗室檢查 CAA-I 患者血清學檢查通常無特異性診斷標志物，部分可見紅細胞沉降率（ESR）等炎性標志物升高［14］。腦脊液常規和生化檢查主要為蛋白定量升高，部分可見白細胞計數增加［23］；免疫學檢查表現為少數（17%）患者寡克隆區帶呈陽性［23，25］，Aβ抗體、白細胞介素-8（IL-8）、腦脊液/血清白蛋白比值、IgG 指數均升高［26］。有學者對CAA-I患者腦脊液Aβ、tau 蛋白等阿爾茨海默病生物學標志物進行分析，結果顯示其Aβ42水平降低且低于腦淀粉樣血管病和原發性中樞神經系統血管炎患者，Aβ40和磷酸化tau 蛋白（p-tau）表達水平亦低于伴與不伴多發性腦微出血的阿爾茨海默病患者［25-26］。Carmona-Iragui 等［27］的研 究 顯 示，經免 疫 抑 制 治 療好轉的CAA-I 患者，其腦脊液Aβ抗體水平降至正常值范圍，而治療前后tau 蛋白、p-tau 蛋白、Aβ40、Aβ42等指標無明顯變化。

2. 影像學檢查 （1）頭部CT 和MRI：CAA-I 患者CT 平掃可見廣泛性皮質下低密度影，病灶分布以額葉、顳葉為主，且多為單病灶、單側受累［28］。MRI是CAA-I 的重要輔助檢查手段，具有診斷與鑒別診斷意義。多數患者MRI 平掃可見顱內多發病灶，病灶在各腦區分布相對均勻，約50%患者存在雙側病灶，但 多不 對 稱［23］。大 多數 患 者T2WI 或FLAIR 成像呈現腦白質高信號，較少累及灰質，且腦白質高信號病灶的演變與臨床表現的轉歸相一致［15，23，28］。多數患者存在血管源性水腫表現，表觀擴散系數（ADC）未見低信號；亦有少數患者可見DWI 高信號、ADC 低信號病灶，且多見于CAA-I 急性期［16，21］。磁敏感加權成像（SWI）可見多發腦微出血，各腦葉微出血數目相似，且腦白質高信號病灶常與腦微出血灶毗鄰［23，29-30］。約50%患者可見大腦皮質表面鐵沉積，少數可見腦出血，亦可見腦白質疏松，且以中重 度 為 主，通 常 無 占 位 效 應［16，21，28］。MRI 增 強 掃 描可見大多數患者存在腦組織強化征象，且多數為軟腦 膜 強 化，部 分 患 者 僅表 現 為 軟 腦 膜 強 化［21，23，31］。Renard 等［16］和Coulette 等［31］的 研 究 顯 示，CAA-I 患者腦微出血數目顯著高于腦淀粉樣血管病患者，而皮質表面鐵沉積和陳舊腦出血灶無明顯差異。Renard 等［30］進一步探討CAA-I 患者腦脊液Aβ40表達變化與腦白質高信號評分和腦微出血數目的關系，發現其并無明顯關聯性。CTA、MRA 或其他血管造影通常無多發顱內血管狹窄、擴張或堵塞等血管炎征象［21］。（2）核醫學：核醫學檢查是評估CAA-I患者腦組織Aβ負荷的重要手段，但對CAA-I 的診斷與鑒別診斷效力仍有待研究。常用示蹤劑有18F-氟比他班（FBB）和18F-氟比他匹（18F-Florbetapir）等。由于Aβ可沉積于腦小血管，故以腦橋作為對比區，與腦淀粉樣血管病患者相比，CAA-I 患者全腦標準化攝取值（SUV）增加。Carmona-Iragui 等［27］發現，CAA-I 患者顱內炎癥浸潤病灶皮質SUV 值較對側降低，即炎癥浸潤病灶Aβ負荷減小。Renard 等［16，30］認為，CAA-I 患者各腦區微出血數目和腦白質高信號評分與SUV 值無關聯性，疾病不同時期全腦SUV值無明顯差異，但SUV 值與腦脊液Aβ40呈負相關。

五、診斷與鑒別診斷

1. 診斷標準 CAA-I 是臨床異質性較大的疾病，相對罕見。一旦中老年患者出現認知功能減退、癲發作、頭痛等表現，MRI 顯示不對稱性腦白質高信號伴多發腦微出血時，應考慮CAA-I 的可能。目前的診斷“金標準”仍為腦組織活檢病理學檢查，但受限于侵入性、風險性和取材偏差等客觀缺點，陸續有學者提出一些非侵入性診斷標準。例如，2011 年Chung 等［1］提出基于臨床表現和影像學特征的診斷標準（表1）；2016 年Auriel 等［2］通過腦組織活檢病理學檢查進一步驗證這一診斷標準（表2），發現很可能的（probable）CAA-I 標準的診斷靈敏度為82%、特異度為97%，可能的（possible）CAA-I 標準的診斷靈敏度為82%、特異度為68%，目前這一診斷標準被臨床廣泛接受。

2.鑒別診斷 CAA-I 的臨床診斷依靠臨床和影像學表現，應注意與中樞神經系統感染［尤其是進行性多灶性白質腦病（PML）］、神經系統結節病、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、中樞神經系統腫瘤［原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、癌性腦膜炎、神經膠質瘤］、可逆性后部白質腦病綜合征（PRES）、多發性高血壓腦微出血等相鑒別［1］。高血壓是導致SWI 序列可見微出血灶的常見原因，但高血壓腦微出血常見于腦深部結構，而腦淀粉樣血管病致腦微出血則多位于大腦皮質，可資鑒別。由于CAA-I 兼具腦淀粉樣血管病和血管炎的病理學特點，故與這兩種疾病的鑒別診斷也是很有必要的。

表1 2011 年Chung 等［1］提出的CAA-I 診斷標準Table 1. Proposed diagnostic criteria for CAA-I［1］

表2 2016 年Auriel 等［2］提出的CAA-I 診斷標準Table 2. Criteria for the diagnosis of CAA-I［2］

六、治療與預后

CAA-I 是免疫介導的炎癥性疾病，糖皮質激素和免疫抑制劑是首選藥物，但其具體治療方案尚待進一步臨床研究與實踐。研究顯示，接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者臨床和影像學改善率明顯優于未治療患者，復發率低于未治療患者［4］。急性期以大劑量糖皮質激素沖擊治療為主，如靜脈滴注甲潑尼龍1 g/d，連續3 ～5 天后改為口服潑尼松60 mg/d 并逐漸減量維持數月；亦有部分患者聯合應用環磷酰胺，間隔2 ～4 周靜脈注射或每日口服持續數月，通常治療1 ～3 周后起效，可通過臨床癥狀、影像學標志物（尤其是腦白質高信號病灶體積）、腦脊液Aβ抗體水平等評估療效［1，4，15，23，27］。若療效欠佳，應考慮調整免疫抑制治療方案或行腦組織活檢術明確診斷。其他免疫抑制劑包括麥考酚酯和利妥昔單抗。還可見少數應用硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白以及外科手術治療的報道［23］。亦有未經治療自行緩解的個案報道［32］。

Corovic 等［23］和Caldas 等［33］對CAA-I 患 者 的 預后轉歸進行系統分析，約22%處于無癥狀生存狀態，31%為輕殘，16%為中至重殘，31%死亡。Chung等［1］進行長達近10 年的隨訪研究，約1/3 的CAA-I患者在此期間對免疫抑制治療始終保持良好反應；亦有1/3 患者復發或出現新的臨床癥狀，以認知功能減退和腦病樣表現最為常見，可能與停止免疫抑制治療有關，其中約23%患者通過重新應用或增加糖皮質激素劑量而再次獲得臨床癥狀緩解。Kinnecom 等［15］對不同免疫抑制治療反應的CAA-I患者進行影像學隨訪，發現初始治療即有效的患者腦白質高信號病灶體積持續減小，且隨訪過程中未見復發；復發患者在初始治療階段腦白質高信號病灶體積減小，但隨著臨床癥狀的反復，原病灶處出現腦白質高信號病灶擴大；初始治療即無效的患者腦白質高信號病灶體積持續緩慢增大，提示腦白質高信號病灶體積可作為預測CAA-I 患者療效和預后的影像學指標。此外，病理學呈現血管壁炎癥反應、影像學提示新發梗死灶伴異常強化、腦脊液白細胞計數增多等均是活動性炎癥性疾病和進展性病程的預測指標［4］，而較少的腦微出血數目、較小的腦白質高信號病灶、MRI 增強掃描軟腦膜強化則可能提示CAA-I 患者預后良好［34-35］。

七、總結與展望

CAA-I 是腦淀粉樣血管病的罕見亞型，發病年齡稍早于腦淀粉樣血管病。其發病與Aβ沉積于大腦皮質和軟腦膜微小血管、血管炎癥反應等密切相關，但具體病理生理學機制尚待進一步闡明。病理方面兼具腦淀粉樣血管病和血管炎特點，分為Aβ相關性脈管炎和血管周圍炎兩種亞型，今后尚待對病理亞型進行更加細致地分析。CAA-I 臨床異質性較大，主要表現為認知功能減退、癲發作、頭痛等。頭部MRI 檢查是臨床診斷及評估療效的重要手段，可見單發或多發T2WI 或FLAIR 成像腦白質高信號，SWI 證實既往皮質或皮質下出血證據，增強掃描可見腦組織尤其是軟腦膜強化；腦脊液相關生物學標志物及PET-CT 檢查也是目前研究熱點，但仍缺少相應診斷及評估價值的證據。治療方面以包括糖皮質激素在內的免疫抑制治療為主，但臨床實踐數據及病理生理學機制研究的支持尚少，免疫抑制治療對緩解炎癥反應有效，亦可以減少復發。總之，CAA-I 是臨床罕見的可治療疾病，期待前瞻性研究為其治療提供更多的證據。