氟康唑致不良反應文獻分析

解放軍總醫院京南醫療區原后勤學院門診部（100858）李敏 邢占祥

解放軍總醫院京南醫療區后勤保障部第一門診部（100858）薛陽

氟康唑為新型的三唑類抗真菌藥之一，是真菌甾醇合成的強效、特異性抑制劑，抗菌譜廣，對白念珠菌、大小孢子菌、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強力抗菌活性，可用于深部真菌及淺表真菌感染的治療[1]，除了口服與靜脈制劑外，尚有滴眼用制劑。隨著氟康唑的廣泛應用，其不良反應報道也逐漸增加，臨床表現復雜多樣，本文對氟康唑致ADR文獻進行分析，探討其臨床特點，以為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“氟康唑”“不良反應”“致”為檢索詞，檢索2000年1月～2019年11月中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）收載的氟康唑致ADR文獻，排除非病例報道、重復報道的文獻后，共納入有效文獻42篇，納入發生ADR的患者45例，均符合國家藥品ADR檢測中心制定的標準，以下對45例患者的性別、年齡、原患疾病、ADR發生時間、累及器官或系統及臨床表現、轉歸等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布 45例ADR中，男性22例（48.89%），女性23例（51.11%），ADR患者的年齡均大于20歲，年齡與性別分布情況見附表1。

附表1 ADR患者的年齡與性別分布情況

2.2 患者給藥途徑及原患疾病 所有患者中，24例通過靜脈滴注給藥，20例為口服給藥，1例為滴眼用藥。患者原患疾病中，主要為肺部真菌感染，為15例患者，其次為外生殖器感染13例，皮膚軟組織感染6例，泌尿系感染4例，腹腔感染2例，口咽部感染2例，腦部隱球菌感染1例，眼角膜潰瘍1例，術后預防用藥1例。

2.3 ADR發生時間 ADR的發生時間最短為10min內[2]，最長是在連續用藥14天后[3]，具體發生時間見附表2。

附表2 ADR發生時間分布

2.4 ADR累及器官/系統及主要表現形式 氟康唑致ADR表現形式各異，如可能同時累及消化、神經、皮膚、心血管、血液、呼吸系統等，一名患者可表現多系統不良反應，ADR累及器官或系統及臨床表現統計結果見附表3。

2.5 轉歸 45例患者中，多數患者經停藥或對癥治療后好轉，其中22例患者在5d內癥狀緩解或痊愈，10例患者在6d～14d內癥狀緩解或痊愈，部分黃疸、肝酶升高的患者恢復時間較長，恢復時間最長的一位患者經39天后肝酶降至正常[4]，另外氟康唑致斑禿及銀屑病的兩例患者經3個月后痊愈，為恢復時間最長的兩例患者。僅有一例發生重癥多形性紅斑型藥疹的HIV感染患者死亡，該患者為過敏體質，既往對青霉素、磺胺類過敏，該患者死亡后血培養結果回報為：金黃色葡萄球菌，考慮該患者因為HIV感染，免疫功能受損，由于感染性休克導致循環衰竭而死亡，不能判定為氟康唑過敏導致死亡[5]。

2.6 因果關系評價 依據國家藥品不良反應監測中心的ADR報告表中有關ADR分析的5個問題，對所有病例進行關聯性評價，45例病例中，評價為“肯定”的有20例（44.44%），“很可能”19例（42.22%），“可能”為6例（13.33%）。

3 討論

3.1 ADR發生時間與性別、年齡的關系 國內報道氟康唑注射液致ADR的文獻數量較少，對檢索到的45例ADR分析發現，不良反應發生時間沒有明顯規律，包括用藥后10分鐘之內發生的速發型ADR，也有用藥14d后發生的遲發型ADR，但在用藥第一天內發生ADR的比例相對較高，占到48.89%，對臨床用藥安全監護有一定的提示意義。本文檢索到發生ADR的患者均為大于20歲的成年人，由附表1可見發生ADR患者的年齡與性別無明顯差異。

3.2 ADR累及器官或系統及臨床表現 由附表3可見，氟康唑致ADR的臨床表現主要為惡心、腹脹、腹痛、肝酶升高、皮膚瘙癢、皮疹、頭痛等，這與說明書所述“常見不良反應為頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血堿性磷酸酶升高和皮疹”基本一致。除了上述常見ADR外，另外檢索到數例氟康唑引起血液系統、神經系統、呼吸系統、骨骼肌系統、心血管系統及發熱的ADR報道。氟康唑注射液說明書描述該藥引起血液及淋巴系統疾病罕見，本文檢索到氟康唑引起3例患者血小板下降。神經系統ADR檢索到8例次，主要表現為神志不清、昏迷、嗜睡、興奮、煩躁、幻覺、亂語、雙手顫抖、頭痛等。泌尿系統ADR未在氟康唑說明書中描述，本文檢索到2例患者出現血尿，1例患者出現排尿困難，提示臨床應用時中應注意這一新的不良反應。此外，檢索到一例過敏性休克的患者，一例28歲男性患者靜脈輸注氟康唑注射液10分鐘后，出現胸悶、憋氣、呼吸困難、口唇紫紺、四肢濕冷、橈動脈搏動不能觸及，發生過敏性休克，經停藥及搶救治療，半小時后患者四肢末梢轉暖，口唇紫紺消失，基本恢復正常，該不良反應也未在說明書中記錄，臨床用藥時，應注意監測這一嚴重不良反應。

附表3 ADR累及器官或系統臨床表現

綜上所述，氟康唑所致ADR主要在成年人群發生，各年齡段沒有明顯差別，ADR可累及多個系統和器官，除了可引起常見的頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、肝酶升高和皮疹外，還可引起血小板降低、凝血異常、骨髓抑制等罕見不良反應，以及引起血尿、排尿困難、過敏性休克等新的不良反應。臨床用藥過程中，應加強對上述不良反應的監測，對需長期用藥的患者要定期進行血液學和肝功能檢查，并注意是否有心血管方面的異常，一旦發生嚴重不良反應，應立即停藥并給予對癥處理，確保用藥安全。