雷珠單抗聯合Ahmed青光眼引流閥植入治療NVG的Meta分析

陳帥征，穆雅林

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)作為繼發性青光眼的一種，是嚴重的、難以預防且易復發的致盲性眼病。Weiss等[1]在1963年首次應用“新生血管性青光眼”這個概念，用來描述由于新的血管及結締組織生成而導致眼壓升高的一類青光眼。現在NVG是指由新生血管的形成導致血管膜長入，進而阻塞房角，使房水流出受阻形成的繼發性醫學狀態。其病因復雜多樣，95%以上由伴隨眼部缺血癥狀的全身或眼部疾病所導致[2]。NVG最常見的三種誘發病因是糖尿病視網膜病變(DR)(33%)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)(33%)和眼部缺血性綜合征(OIS)(13%)。其他可導致眼部明顯缺血癥狀的疾病如視網膜中央動脈阻塞(CRAO)、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網膜靜脈周圍炎和鐮狀細胞貧血性視網膜病變也可導致NVG[3]。

2006年，雷珠單抗獲批用于臨床眼科疾病治療[4]，隨著大量的臨床應用，玻璃體腔內注射雷珠單抗被證實可改善眼底組織缺血缺氧狀態，減少虹膜新生血管，降低NVG患者的眼內壓[5]。雖然雷珠單抗的可靠性和安全性已得到證實，但其潛在的眼內炎、晶狀體損傷、眼壓升高、玻璃體積血、血管栓塞等并發癥不可忽視，而重復注射雷珠單抗也給患者帶來巨大的經濟負擔[6]。Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)植入術適用于各種原發病引起的青光眼。Tan等[7]研究認為，AGV植入術和小梁切除術在手術成功率、降眼壓藥物使用改善率和術中并發癥發生率相近，但前者可明顯減少術后并發癥。隨著AGV植入術及雷珠單抗在臨床治療NVG中的應用越來越多，已經有較多探討相關治療措施的臨床效果及預后的研究，但其結論紛繁不一。本研究通過檢索篩選高質量的臨床研究，以評估玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合AGV植入術相對于單純應用AGV植入術治療NVG的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 資料

1.1.1 文獻檢索檢索策略：應用計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、美國科學引文索引數據庫(SCI)、中國知網(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)等多個數據庫。中文檢索采用主題詞模糊檢索，檢索詞包括：“雷珠單抗”、“新生血管性青光眼”、“青光眼引流閥”或“Ahmed引流閥”。英文檢索采用主題詞和自由詞進行檢索，檢索詞包括：Glaucoma，Neovascular、Glaucomas，Neovascular、Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas；Ranibizumab、RhuFab V2、V2，RhuFab、Lucentis；Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，檢索條目根據各網站不同特性做相應調整。檢索時限均為自建庫至2020-03-20。

1.1.2 納入標準(1)研究類型：前瞻性和回顧性臨床對照研究，無論是否采用盲法、有無失訪。(2)研究對象：明確診斷的NVG患者，性別、年齡、種族、國家及地區等不限。(3)干預措施：玻璃體腔注射雷珠單抗+Ahmed引流閥植入術vsAhmed引流閥植入術。(4)結局指標：眼壓、最佳矯正視力、術后前房出血發生率、抗青光眼藥物使用數量。

1.1.3 排除標準(1)文摘、綜述和述評類文獻。(2)非臨床研究，如動物模型研究等。(3)缺乏對照組的研究。(4)檢測結果數據缺乏，模糊不可收集，如計數資料未提供原始數據而僅有計算后的率，計量資料無具體均數和標準差。(5)除玻璃體腔注射雷珠單抗和AGV植入術外同時應用其他干預措施的研究。(6)納入總樣本量小于20及文獻評估質量較差的研究。(7)基于相同數據重復發表的文章。

1.2 方法由2位研究員根據納入和排除標準獨立查詢上述數據庫，應用文獻管理工具排除重復文獻，并通過閱讀文獻題目、摘要、全文，最后得出擬納入文獻。核對擬納入文獻和篩選過程，分歧點進行討論后得出最終納入文獻。對前瞻性對照試驗采用Cochrane系統評價手冊5.1版進行文獻質量評價，對回顧性隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表進行文獻質量評價。由2位研究人員對納入文獻資料進行獨立提取并交叉核對，內容包括作者、發表年份、研究設計方案、隨訪時間、研究對象特征、干預治療方案及對照方案、結局測量指標、失訪人數及不良事件等。

統計學分析：運用RevMan 5.3和STATA 12.0軟件行Meta分析。異質性檢驗采用Cochran Q檢驗，并用I2定量評估異質性的大小，當I2<40%且Q檢驗P>0.1時認為納入的研究同質性好，選用固定效應模型，當I2≥40%或Q檢驗P≤0.1時表明納入的研究有異質性，采用隨機效應模型。采用敏感性分析檢查結果的同質性和穩定性。由于納入的文獻為前瞻性對照試驗和回顧性隊列研究，計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95% 置信區間(confidence interval，CI)為療效分析統計量；各納入研究中對視力和眼壓等計量資料的測量方法和測量單位一致，故計量資料采用均數差(mean difference，MD)及其95%CI為療效分析統計量，Meta分析結果以森林圖顯示。采用Begger和Egger檢驗評估各研究間發表偏倚。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢得到115篇文獻，依據納入和排除標準篩選后，最終納入7篇臨床研究，其中5篇前瞻性對照試驗[8-12]，2篇回顧性隊列研究[13-14]，共計納入患者346例349眼。文獻篩選流程見圖1。試驗組和對照組患者年齡、性別、術前最佳矯正視力和眼壓等基線數據合并后比較顯示均無統計學差異，納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本資料特征

表2 納入的前瞻性研究的Cochrane質量評價

圖1 文獻篩選流程及結果。

2.2 納入研究的偏倚風險評價納入5篇前瞻性對照試驗的文獻質量評價見表2。根據NOS量表，納入的2篇回顧性隊列研究在暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、結果測定方法、隨訪時間、隨訪完整性6個方面均評估為低風險，在暴露與非暴露的可比性方面評估為未知風險，在研究開始時間相對結局出現時間方面評估為高風險，提示納入的2篇回顧性隊列研究的總體文獻質量評估均為中高質量。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后眼壓術后眼壓比較的森林圖見圖2。3篇文獻記錄了術后1wk的眼壓，各研究間存在異質性(P=0.15，I2=47%)，采用隨機效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，兩組術后1wk眼壓差異有統計學意義(MD=-3.35，95%CI-5.62～-1.09，P=0.004)，提示術后1wk，雷珠單抗聯合AGV植入患者眼壓較單純AGV植入患者低。5篇文獻記錄了術后1mo的眼壓，納入研究之間存在異質性(P<0.001，I2=96%)，采用逐一剔除法行敏感性分析，發現剔除李倩等[9]研究后異質性下降(P=0.006，I2=76%)，Meta分析結果顯示，兩組術后1mo眼壓差異有統計學意義(MD=-2.87，95%CI-5.55～-0.19，P=0.04)，提示術后1mo，雷珠單抗聯合AGV植入患者眼壓較單純AGV植入患者低。4篇文獻記錄了術后6mo的眼壓，納入研究之間存在異質性(P=0.03，I2=66%)，采用隨機效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，兩組術后6mo眼壓差異無統計學意義(MD=-1.75，95%CI-4.15～0.66，P=0.15)，提示術后6mo，雷珠單抗聯合AGV植入患者眼壓與單純AGV植入患者相比無明顯統計學差異。

2.3.2 術后最佳矯正視力術后最佳矯正視力比較的森林圖見圖3。2篇文獻記錄了術后1、3、6mo最佳矯正視力(均采用LogMAR視力記錄法)，各研究之間均不存在異質性(P=0.65，I2=0%；P=1.00，I2=0%；P=0.60，I2=0%)，采用固定效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，兩組術后1、3mo最佳矯正視力差異均有統計學意義(MD=-0.23，95%CI-0.37～0.08，P=0.003；MD=-0.20，95%CI-0.35～0.05，P=0.007)，提示術后1、3mo，雷珠單抗聯合AGV植入患者最佳矯正視力較單純AGV植入患者好；兩組術后6mo最佳矯正視力差異無統計學意義(MD=-0.07，95%CI-0.21～0.08，P=0.35)，提示術后6mo雷珠單抗聯合AGV植入患者最佳矯正視力與單純AGV植入患者無明顯差異。

圖2 兩組患者術后眼壓比較的Meta分析森林圖。

圖3 兩組患者術后最佳矯正視力比較的Meta分析森林圖。

圖4 兩組患者術后前房出血率比較的Meta分析森林圖。

2.3.3術后前房出血率術后前房出血率比較的森林圖見圖4。納入的7篇文獻均記錄了術后前房出血率，各研究之間存在異質性(P=0.001，I2=73%)，采用隨機效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，兩組術后前房出血率差異無統計學意義(RR=0.42，95%CI0.18～0.98，P=0.05)，提示兩組患者術后前房出血率無明顯差異。

2.3.4 術后抗青光眼藥物使用數量術后抗青光眼藥物使用數量比較的森林圖見圖5。2篇文獻記錄了術后抗青光眼藥物使用數量，各研究之間不存在異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型合并統計量。Meta分析結果顯示，兩組術后抗青光眼藥物使用數量差異無統計學意義(MD=-0.10，95%CI-0.34～0.14，P=0.42)，提示雷珠單抗聯合AGV植入患者術后抗青光眼藥物使用數量與單純AGV植入患者無明顯差異。

圖5 兩組患者術后抗青光眼藥物使用數量比較的Meta分析森林圖。

表4 基于不同Meta分析指標的敏感性分析和發表偏倚檢驗

2.3.5敏感性分析和發表偏倚對納入研究>2的結局指標采用逐一剔除法行敏感性分析，其中術后眼壓采用MD及其95%CI作為療效分析統計量，術后前房出血率采用RR及其95%CI作為療效分析統計量。結果顯示，術后1wk，6mo眼壓和術后前房出血率合并效應結果在剔除研究前后統計學意義基本一致，故受剔除研究的影響較小，提示以上合并效應的結果穩定性較好。但術后1mo眼壓的合并結果中，合并效應受剔除研究的影響較大(剔除文獻[9]前后對合并結果的影響大)，見表4。采用Begger和Egger檢驗評估各研究間的發表偏倚，結果顯示，術后1wk，1mo眼壓的合并效應存在一定程度的發表偏倚，分析是由于納入的研究較少，故該合并效應有待后期進一步證實。

3 討論

NVG為難治性青光眼，屬于難以挽救視力的疾病之一。臨床中NVG患者面臨多種痛苦，如眼壓持續或間歇升高導致眼部炎癥及疼痛，原發病及新生血管出血導致視力下降，眼壓升高對視神經壓迫進而導致視神經萎縮，視網膜神經節細胞損害，神經纖維丟失導致視野缺損，角膜水腫乃至繼發性角膜大泡形成，角膜失代償導致視力進一步下降及眼磨等。NVG的高眼壓狀態又可導致視網膜缺血加劇，從而形成惡性循環。因此NVG對視功能的損傷極其嚴重，其致盲率高達92.4%[15]。

傳統的小梁切除術在NVG治療中由于術后前房出血、房角新生血管長入、濾過泡瘢痕化等原因，有著較高的失敗率。Ahmed引流閥的出現為NVG的手術治療提供了新的方案。Tan等[7]對507例行AGV植入術和小梁切除術的患者進行Meta分析，發現兩組手術成功率、降壓藥物使用改善率和術中并發癥發生率相近，但AGV植入術后并發癥發生率明顯下降。AGV的引流盤置于赤道部附近，也可用于因眼前節手術而導致瘢痕增生的患者[16]。

抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物的應用為眼底病患者帶來了福音，雷珠單抗作為其中分子量較小的一種抗VEGF藥物，有著作用迅速、穿透能力強等優點[17]。隨著臨床的大量應用，雷珠單抗在NVG治療中的有效性和安全性也得到證實[18]。Kitnarong等[19]認為雷珠單抗聯合小梁切除術治療NVG相對于單純小梁切除術可降低手術并發癥，提高術后短期療效。雷珠單抗與AGV植入術的聯合應用在臨床中也越來越多，基于近年出現的此類研究，本研究從中篩選高質量文獻，合并分析結果以找尋更可靠的結論，希望為臨床實踐提供一定的參考。

本研究最終納入7篇文獻，Meta分析結果顯示玻璃體腔注射雷珠單抗聯合AGV植入術與單純AGV植入術治療NVG相比，術后早期眼壓降低，中晚期眼壓無明顯差異。高麗花[20]納入5篇抗VEGF藥物聯合AGV植入術的研究并行Meta分析，雖然該研究納入的研究中有2項研究使用的抗VEGF藥物為貝伐單抗，1項研究聯合使用了視網膜激光光凝(PRP)，但該研究認為抗VEGF藥物聯合AGV植入患者術后早期眼壓較單純AGV植入患者低，中晚期降眼壓效果無明顯差異，與本研究結論相似。分析原因可能為單純應用玻璃體腔注射雷珠單抗在術后早期也可產生降眼壓的效果[21]，這一效果與AGV植入術產生協同作用，故聯合治療的患者術后早期眼壓較低，而隨著玻璃體腔雷珠單抗分子量的衰減，其作用逐漸消失，眼壓無明顯差異。

此外，本研究結果表明，玻璃體腔注射雷珠單抗聯合AGV植入患者相較于單純AGV植入患者在術后早中期能提高最佳矯正視力，術后晚期效果不明顯。本研究分析記錄術后最佳矯正視力的2項研究發現，納入的NVG患者原發病主要構成為DR、CRVO和BRVO，而玻璃體腔注射雷珠單抗本身可以用于治療DR和視網膜靜脈阻塞(RVO)導致的黃斑水腫，促進玻璃體腔和前房的積血吸收，從而提高視力，這可能是導致術后早期最佳矯正視力產生統計學差異的原因。本研究還發現，與單純AGV植入術相比，雷珠單抗聯合AGV植入術不能降低術后前房出血率，也不能減少抗青光眼藥物使用數量。

然而，本研究也存在一定的局限性：(1)納入研究數量較少，有些合并效應量存在一定發表偏倚、檢驗效能不足等，可能對結果產生影響；(2)納入研究對患者既往視網膜激光治療史記錄不統一，其中5篇文獻未提及患者既往視網膜激光光凝史，可能對結果產生影響；(3)雖然各納入研究的原發病種主要組成均為DR、RVO和OIS，但其具體比例并不統一，是潛在的混雜因素。基于上述因素，本研究得出的結論還需要謹慎對待，未來還需擴大研究對象，納入更多的前瞻性、多中心的隨機臨床對照研究來進一步支持相關結論。