腦靜脈竇血栓形成伴腦出血腔內(nèi)治療的安全性和有效性

劉 爍，郭新賓，鄧 鑫，李冬冬，管 生

腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是腦卒中特殊類型之一，發(fā)病率為0.5%～1%，也是導(dǎo)致青年人腦卒中重要原因之一。 由于靜脈血栓性閉塞，常發(fā)生局部腦水腫和出血［1］。 CVST 伴腦出血患者初始癥狀表現(xiàn)各異且罕見，包括頭痛、癲癇、失明、失語(yǔ)、昏迷等，臨床診斷困難，誤診、漏診率高達(dá)50%。 如果診斷不明、得不到有效治療，血栓進(jìn)展導(dǎo)致進(jìn)一步惡化，預(yù)后通常不良，甚至死亡［2］。本研究對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診并行血管腔內(nèi)治療（endovascular therapy，EVT）的56 例CVST 伴腦出血患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討EVT 安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集 2010 年 1 月至 2019 年 6 月 227 例接受EVT 治療的CVST 患者臨床資料。最終56 例患者納入研究，其中男 15 例，女 41 例，平均年齡 31 歲（13～58 歲）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng) CT 或 MRI 診斷為腦出血和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血；②經(jīng)MRV 或DSA 診斷為CVST；③接受EVT 術(shù)；④臨床資料完整，有隨訪資料。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；②拒絕接受EVT。

1.2 EVT 過程

術(shù)前所有患者接受血、尿、糞便常規(guī)，凝血功能，傳染病、血管炎指標(biāo)，心電圖、心臟超聲、CT/MRI和MRV 等檢查，經(jīng)前臂靜脈穿刺建立靜脈通路。 腹股溝局部備皮，消毒鋪巾，局部浸潤(rùn)麻醉；穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5 F 動(dòng)脈鞘，全身肝素化后行DSA 造影，確定靜脈竇血栓位置；穿刺右側(cè)股靜脈，置入8 F鞘管并將導(dǎo)引導(dǎo)管置于頸靜脈球或乙狀竇，經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管持續(xù)滴入肝素保持全身肝素化；置管溶栓（經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管將微導(dǎo)管置于血栓前部或直竇內(nèi)，團(tuán)注尿激酶10 萬(wàn)U）或機(jī)械取栓＋置管溶栓（中間導(dǎo)管配合微導(dǎo)管行支架取栓，復(fù)查造影，若改善不明顯可再次取栓）；微導(dǎo)管置于血栓前部或直竇內(nèi)，固定鞘管、微導(dǎo)管和導(dǎo)引導(dǎo)管。 術(shù)后通過微量泵經(jīng)微導(dǎo)管泵入尿激酶（總劑量80 萬(wàn)～120 萬(wàn)U/d）持續(xù)3～5 d，期間每間歇24 h 復(fù)查凝血功能，觀察患者有無(wú)頭痛或穿刺點(diǎn)、皮下出血等表現(xiàn)；2～3 d 后復(fù)查DSA，并根據(jù)造影結(jié)果將微導(dǎo)管后撤2～3 cm；5 d 后復(fù)查DSA 或MRV，觀察閉塞的靜脈竇是否再通，若再通應(yīng)逐級(jí)撤出導(dǎo)管，拔出鞘管，若未再通則需調(diào)整微導(dǎo)管位置，繼續(xù)泵入尿激酶，DSA 或MRV 證實(shí)靜脈竇內(nèi)血栓再通或臨床癥狀惡化時(shí)停止尿激酶泵入。術(shù)后患者常規(guī)口服華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.0～3.0。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥和療效評(píng)價(jià)

觀察記錄術(shù)后并發(fā)癥，如顱內(nèi)再出血、消化道出血。 根據(jù)改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分和Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分評(píng)價(jià)療效。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用 SPSS 23.0 和GraphPad Prime 6 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

56 例CVST 伴腦出血患者出血部位包括頂葉、額葉、顳葉、枕葉、丘腦、蛛網(wǎng)膜下腔；出血責(zé)任靜脈包括皮層靜脈、上矢狀竇、下矢狀竇、橫竇、直竇、乙狀竇、大腦深靜脈。 患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征觀察發(fā)現(xiàn)，頭痛最常見，其次為癲癇發(fā)作，其他有意識(shí)障礙、肢體障礙、視力障礙、語(yǔ)言障礙等，見表1、圖1。

表1 患者一般資料

圖1 出血位置與病例數(shù)

56 例患者EVT 術(shù)均獲成功。 單純竇內(nèi)溶栓41例，其中完全再通27 例，部分再通12 例，術(shù)后病情惡化死亡2 例，再通情況不明；機(jī)械取栓＋竇內(nèi)溶栓15 例，其中完全再通11 例，部分再通3 例，術(shù)后病情惡化死亡1 例，再通情況不明。 入院、出院90 d mRS評(píng)分分別為（3.63±0.17）分、（0.59±0.23）分（P＜0.05），入院、出院 GCS 評(píng)分分別為（11.04±0.39）分、（14.18±0.38）分（P＜0.05）。術(shù)后 7 例顱內(nèi)出血增加，其中2 例原出血部位出血增加，停止溶栓繼續(xù)抗凝后，最終 1 例輕度殘疾（mRS 評(píng)分 2 分），1 例預(yù)后良好；5 例新發(fā)其他部位出血，停止溶栓繼續(xù)抗凝后，最終 1 例重度殘疾（mRS 評(píng)分 4 分），4 例預(yù)后良好。消化道出血1 例，停止溶栓繼續(xù)抗凝后，預(yù)后良好。

典型患者1：女22 歲，以頭痛、惡心、嘔吐10 d為主訴入院。入院腰椎穿刺腦脊液壓＞400 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）。 MRI+MRV 檢查顯示上矢狀竇和左橫竇、左乙狀竇血栓形成，伴左顳枕葉出血。 完善術(shù)前準(zhǔn)備后行“竇內(nèi)溶栓”治療，術(shù)中團(tuán)注尿激酶10 萬(wàn)U。 術(shù)后經(jīng)微導(dǎo)管持續(xù)泵入尿激酶80 萬(wàn) U/d，3 d 后復(fù)查 DSA 顯示再通。溶栓期間口服華法林抗凝，維持INR 在2.0～3.0。7 d 后復(fù)查MRV顯示上矢狀竇和左橫竇、 左乙狀竇再通，CT 顯示出血吸收。 出院后持續(xù)口服華法林，3 個(gè)月后復(fù)查MRV 顯示上矢狀竇和左橫竇、左乙狀竇通暢，見圖2①～⑤。

典型患者2：女28 歲，以“頭痛1 周加重伴左側(cè)肢體無(wú)力2 d”為主訴入院。 入院后CT 檢查顯示右顳頂葉血腫，DSA 造影顯示上矢狀竇、 雙側(cè)橫竇和乙狀竇血栓形成，未見皮層靜脈顯影。 完善術(shù)前準(zhǔn)備后行“機(jī)械取栓＋竇內(nèi)溶栓”治療，術(shù)中取出大量紅褐色血栓。 術(shù)后經(jīng)微導(dǎo)管持續(xù)泵入尿激酶80 萬(wàn)U/d，3 d 后復(fù)查造影顯示上矢狀竇、 雙側(cè)橫竇和乙狀竇部分再通，溶栓期間口服華法林抗凝，維持INR 在2.0～3.0。 1 周后復(fù)查 CT 顯示血腫吸收。 出院后持續(xù)口服華法林，3 個(gè)月后復(fù)查MRV 顯示上矢狀竇、雙側(cè)橫竇和乙狀竇通暢，見圖2⑥～⑩。

圖2 典型患者EVT 手術(shù)前后影像

3 討論

腦出血在CVST 患者中很常見。 2004 年，F(xiàn)erro等［3］報(bào)道一項(xiàng)包括21 個(gè)國(guó)家89 個(gè)醫(yī)療中心的研究，共納入 624 例 CVST 患者，其中 245 例（39.2%）伴發(fā)腦出血。 2015 年，Siddiqui 等［4］報(bào)道一項(xiàng)含 42 個(gè)中心的研究，共納入 185 例 CVST 患者，其中 99 例（53.5%）經(jīng)CT/MRI 證實(shí)腦出血。有研究表明伴發(fā)腦出血是 CVST 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。 本組患者中出血累及頂葉28 例，額葉22 例，顳葉9例，枕葉9 例，丘腦3 例，蛛網(wǎng)膜下腔9 例；頂葉出血明顯多于其他部位出血，且頂葉出血患者均伴有上矢狀竇血栓形成。 基底節(jié)區(qū)是顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)所致腦出血最多見部位，其次是腦葉、小腦、腦干、蛛網(wǎng)膜下腔及腦室。 本組患者主要表現(xiàn)為腦葉出血，頂葉出血最多見。 對(duì)于青年人不明原因腦葉出血，尤其是頂葉出血，需高度警惕CVST，應(yīng)及時(shí)完善靜脈系統(tǒng)檢查。

CVST 伴腦出血基礎(chǔ)病理學(xué)改變是血栓形成，具有多種病因［6］。 主要分為兩大類，一是遺傳性（先天性）病因：①遺傳性凝血功能異常，包括凝血酶原G20210A 突變、凝血因子Ⅴ點(diǎn)突變、抗凝血酶缺乏癥、蛋白C 和蛋白S 缺乏癥；②系統(tǒng)性疾病，包括抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、貝赫切特病、血管炎等）、炎性腸病、腎病綜合征；③血液系統(tǒng)疾病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、鐮狀細(xì)胞性貧血、β 珠蛋白生成障礙性貧血等。 二是獲得性（后天性）病因：①女性口服避孕藥、產(chǎn)褥期；②感染，主要是頭頸部感染（如鼻竇炎、中耳炎、腦膜炎等）；③惡性腫瘤；④機(jī)械性損傷，包括頭部外傷、神經(jīng)外科手術(shù)創(chuàng)傷、腰椎穿刺傷、頸靜脈置管損傷等；⑤嚴(yán)重脫水、失血過多、肥胖癥等。 在此基礎(chǔ)上，引起腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙、顱內(nèi)壓升高，最終表現(xiàn)為靜脈性出血。 本組中妊娠和產(chǎn)褥期患者19 例（33.9%），其常見危險(xiǎn)因素可能包括血液高凝狀態(tài)、產(chǎn)后感染、脫水、分娩創(chuàng)傷、硬膜外麻醉后低顱壓等。 對(duì)于妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生CVST 患者，需行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，以排除有無(wú)其他危險(xiǎn)因素如貧血、感染、高同型半胱氨酸血癥、蛋白C 或蛋白S 缺乏、抗心磷脂抗體綜合征等共同存在。

CVST 伴腦出血患者臨床表現(xiàn)無(wú)特異性［7］。臨床癥狀包括頭痛、癲癇、視野缺損、視神經(jīng)乳頭水腫、復(fù)視、昏迷、失語(yǔ)、精神紊亂、不同程度癱瘓、感覺障礙及其他局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等［8］。 多數(shù)患者往往有2 種以上癥狀，診斷和鑒別診斷難度大為增加。頭痛和癲癇發(fā)作最為常見，或許與腦出血時(shí)腦血管周圍產(chǎn)生免疫系統(tǒng)炎性反應(yīng)，刺激血管和腦膜上痛覺末梢神經(jīng)引起頭痛，同時(shí)影響神經(jīng)元生理活動(dòng)引起癲癇有關(guān)［9］。

CVST 伴腦出血治療方法包括：①抗凝治療。 多項(xiàng)研究證實(shí)抗凝治療可緩解CVST 患者癥狀，安全有效，是大部分CVST 患者一線治療方式。 2012 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)共識(shí)［10］和2017 年歐洲卒中組織腦靜脈血栓形成診斷和治療指南［11］均推薦應(yīng)用治療劑量肝素治療成人急性CVST，同樣適用于CVST 伴腦出血患者，其證據(jù)質(zhì)量中等，為強(qiáng)推薦。②EVT。CVST 伴腦出血通常提示靜脈竇阻塞嚴(yán)重，單純抗凝治療難以再通閉塞的靜脈竇，EVT 通過增加局部溶栓藥物濃度或球囊、 支架碎栓、取栓，進(jìn)一步增加溶栓藥物與血栓接觸面積，快速恢復(fù)靜脈竇內(nèi)血流、降低靜脈竇壓力，從而緩解臨床癥狀［12-16］。③外科治療。適應(yīng)證僅限于引起明顯腫塊效應(yīng)、大的出血性梗死或腦積水，同時(shí)也是治療后血腫增加，甚至出現(xiàn)腦疝等危急情況的補(bǔ)救措施，最終使患者獲益的還是針對(duì)血栓的治療［17］。

CVST 伴腦出血與單純CVST 相比預(yù)后差，重殘/死亡率高。 Ferro 等［3］報(bào)道一項(xiàng)涉及 21 個(gè)國(guó)家 89個(gè)醫(yī)療中心的國(guó)際研究（ISCVT），共納入 624 例CVST 患者，其中 245 例（39.3%）伴發(fā)腦出血；CVST、CVST 伴腦出血患者重殘/死亡率分別為13.4%、19%。 Wasay 等［5］研究報(bào)道 182 例 CVST 患者，33%伴發(fā)腦出血，其死亡率為13%，重殘率高達(dá)28%。Siddiqui 等［4］報(bào)道 42 個(gè)中心 185 例 CVST 患者，99 例（53.5%）經(jīng) CT/MRI 證實(shí)顱內(nèi)出血，185 例經(jīng) EVT 治療后最終死亡率為12%，重殘率為4%。Kowoll 等［18］研究報(bào)道98 例重癥CVST 患者，伴發(fā)腦出血比例高達(dá)80%，遠(yuǎn)期隨訪中44%患者死亡或永久殘疾。 本組56 例CVST 伴腦出血患者末次隨訪時(shí)3 例（5.4%）死亡，1 例（1.8%）重殘，4 例（7.1%）輕殘，表明 EVT 治療可有效降低伴有腦出血的嚴(yán)重CVST 患者重殘率和死亡率。

總之，CVST 伴腦出血多見于血栓累及2 個(gè)部位以上患者，主要原因?yàn)椴∽兎秶鷱V泛、側(cè)支循環(huán)代償不充分、早期得不到有效治療，從而導(dǎo)致靜脈性出血。頭痛是最常見的臨床表現(xiàn)，特異性差。頂葉出血比例最高，靜脈竇血栓累及范圍、側(cè)支循環(huán)建立與否與出血類型、范圍密切相關(guān)。 青年人頂葉出血應(yīng)警惕CVST。EVT 術(shù)可快速清除血栓，實(shí)現(xiàn)竇內(nèi)再通，促進(jìn)靜脈血液回流，減少甚至避免再次出血，從而有效地降低重殘率和死亡率，改善預(yù)后。