環孢素聯合中藥對復發性流產患者T 細胞因子及性激素的影響

葉倩 鄒莉 崔英

（1 江西中醫藥大學2018 級研究生 南昌330006；2 江西中醫藥大學2019 級研究生 南昌330006；3 江西省婦幼保健院 南昌330006）

復發性流產（RSA）是臨床常見的婦科疑難病。在我國，RSA 的定義為與同一性伴侶連續發生3 次或3 次以上，在妊娠28 周之前的胎兒丟失，RSA 在育齡人群中的發生率達5%[1]。其病因與遺傳、解剖、內分泌、感染、血栓前狀態等因素有關，但仍有部分患者原因不明，目前多認為與母體免疫異常相關[2]。母胎免疫耐受是胎兒在母體內得以生長發育的基礎。基于此理論，有研究[3～4]采用環孢素A（Cyclosporin A,CsA）治療復發性流產，但環孢素聯合中藥治療復發性流產的效果臨床鮮有報道。本研究觀察環孢素聯合中藥補腎活血方治療復發性流產患者的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將江西省婦幼保健院2017 年7 月～2019 年11 月接診的RSA 患者100 例隨機分為對照組和治療組，各50 例。患者年齡20～35 歲；流產3次53 例，流產3 次以上47 例；就診時停經天數25～40 d。

1.2 診斷標準 參照第八版《婦產科學》[5]制定RSA 診斷標準：（1）同一性伴侶連續3 次或3 次以上自然流產者；（2）每次流產常發生于同一妊娠月份，其流產過程與一般流產相同；（3）脆性X 基因未見突變；（4）腎虛血瘀證：妊娠期，腰酸腹痛，或伴陰道流血，色暗紅，舌質暗紅或紫暗，或舌邊尖有瘀斑，脈沉弦或沉澀。

1.3 治療方法 治療組采用環孢素聯合補腎活血方治療。環孢素（國藥準字H20055400）口服，每8 小時1 次，每次50 mg；自擬補腎活血方（桑寄生15 g、熟地15 g、杜仲15 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、三七5 g、丹參10 g、茯苓12 g、白術10 g、陳皮10 g、白芍10 g、甘草5 g）水煎服，每日1 劑，分2 次口服。有陰道流血者加仙鶴草、側柏炭、蒲黃炭、蒲公英；偏陰虛有熱者加用旱蓮草、女貞子、玄參；兼便秘者加用菟絲子或增液湯。對照組采用環孢素治療，用法用量同治療組有陰道流血的，根據出血量多少，出血量多者給予止血合劑（5%葡萄糖+維生素C+止血芳酸+止血敏）靜滴，出血量少的給予止血口服藥。兩組用藥期間復查肝腎功能。

1.4 觀察指標 對比兩組臨床療效；兩組用藥1 周后，復查T 淋巴細胞、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）水平；用藥2 周后復查T 淋巴細胞、HCG、E2水平及B 超，明確是否為宮內早孕、生化妊娠、宮外孕或流產。宮內早孕患者觀察至孕12 周，環孢素用至B 超明確宮內早孕，且T 淋巴細胞檢測正常。

1.5 療效判定標準 （1）治愈：陰道流血停止，腹痛、腰痛等癥狀消失，血HCG 上升滿意，或B 超檢查提示胚胎發育正常。（2）未愈：陰道流血不止，發生流產，或陰道無出血，但B 超提示胎兒停止發育或發育異常。

1.6 統計方法 采用SPSS23.0 統計學軟件統計數據。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組T 淋巴細胞水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義（P＝0.68、0.43、0.94）；兩組治療后，CD4+、CD8+水平均優于治療前（P均＜0.01）；治療組治療后CD4+/CD8+水平優于治療前（P＜0.01），對照組治療后CD4+/CD8+水平優于治療前（P＜0.05）；治療組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均優于對照組（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

表1 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s）

CD4+/CD8+治療前 治療后治療組對照組組別 n CD4+（個/μl）治療前 治療后CD8+（個/μl）治療前 治療后50 50 885±456 852±327 342±231 644±227 626±235 654±221 989±102 776±116 1.15±1.30 1.18±2.28 0.36±0.09 0.89±0.06

2.2 兩組HCG、E2水平比較 治療前，兩組HCG、E2水平比較，無顯著性差異（P＝0.36、0.91）；治療后，兩組HCG、E2水平均優于治療前（P均＜0.01）；治療后兩組HCG 水平比較，有極顯著性差異（P＜0.01），治療后兩組E2水平比較，有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HCG、E2 水平比較（±s）

表2 兩組HCG、E2 水平比較（±s）

E2（pg/ml）治療前 治療后治療組對照組組別 n HCG（mIU/ml）治療前 治療后50 50 121.3±70.24 133.21±58.98 132 254.11±3 356.48 90 256.13±1 288.4 114.52±37.82 115.32±29.57 2 047.52±524.68 1 767.89±694.81

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為88%，高于對照組的70%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

妊娠過程實質上為同種異體移植，胎兒能順利分娩，實質上是母-胎界面的免疫耐受，母胎界面Th2 型免疫占優勢[6]。環孢素A 可減弱T 細胞所介導的免疫應答，抑制母體免疫反應。動物研究[7～8]顯示，環孢菌素A 通過促進滋養細胞的功能，參與CD80/86 和CD28/CTLA-4。在易流產的小鼠交配中誘導母體對同種異體胎兒的耐受性來改善妊娠結局，與調控Th1 細胞向Th2 方向分化有關[9]。環孢素A 可改善反復流產和Th1/Th2 比率升高的婦女的妊娠結局[10]。有研究[11]發現，低劑量環孢素A 治療可增加無法解釋的反復流產的活產率。有研究[12]采用環孢素A 治療難治性免疫復發性自然流產，并與潑尼松及免疫球蛋白治療對照，結果顯示環孢素組療效滿意。但對于有陰道流血或腹痛的患者，單用環孢素則作用單一，且存在副作用。聯合應用中藥則可以止血、抑制宮縮、改善血栓前狀態、抗感染及調節母體免疫，從而起到很好的保胎作用，而且可減少副作用的發生。

本研究采用的自擬補腎活血方，是在壽胎丸的基礎上加減而成，在壽胎丸基礎上加用三七、丹參、杜仲、山茱萸、茯苓等。方中桑寄生、熟地、杜仲、山茱萸補益肝腎、固沖任以安胎；丹皮清熱涼血；茯苓、陳皮、白術補氣健脾，以助氣血生化之源；三七、丹參活血并化瘀止血；白芍、甘草止痛。全方配伍起到補腎活血安胎的效果。王玲等[13～14]在復發性流產患者臨床及動物實驗中，應用補腎活血方治療，發現補腎活血中藥能在一定程度上改變Th1/Th2 的比率，證實補腎活血中藥能夠通過調節細胞因子的基因與蛋白表達改善流產結局。藥理研究表明，山茱萸具有免疫抑制、抗炎、抗氧化、調節代謝的作用[15]；白芍總苷具有消炎、解痙止痛及抑制自身免疫反應等作用[16]。HU 等[17]研究發現，三七皂苷R1可以抑制IL-10 和IL-4 產生，提示三七皂苷R1可以起到免疫調節作用。三七的有效成分為三七皂苷，具有溶栓和抗血小板聚集的作用，能夠明顯縮短出凝血時間[18]。三七通過降低血液黏度、減少凝血因子含量、改善血小板聚集及纖溶活性等，多靶點、多途徑干預血栓形成，成為比阿司匹林更為有效且安全的抗血栓藥[19]。

本研究結果表明，采用自擬補腎活血方聯合環孢素治療復發性流產，療效較單用環孢素明顯提高，機理可能與補腎活血方調節免疫、改善子宮血供有關。