解放軍總醫院第五醫學中心2009年-2019年老年藥物性肝損傷患者的臨床特征及變化趨勢

王麗蘋， 何婷婷， 崔延飛， 王仲霞， 景 婧， 王立福， 朱 云， 孫永強，許文濤， 余思邈， 桑秀秀， 田 淼， 任岳波， 王睿林

1 解放軍總醫院第五醫學中心 a.中醫科； b.中西醫結合科， 北京 100039；2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

藥物性肝損傷(DILI) 是指由各類藥物本身或其代謝產物或肝臟對藥物及其代謝產物的高敏感反應等所誘發的肝損傷，也是急慢性肝衰竭的重要原因之一[1]。近年來DILI發病率有上升趨勢，國內報道[2]老年人群中DILI占所有肝病的比例達20%。隨著我國逐漸步入老齡化社會，老年人DILI的問題需要引起足夠的重視，積極采取有效的防治手段，減少DILI的發生。現對年齡≥60歲的DILI患者進行分析，以了解老年DILI的疾病特點及變化趨勢。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析解放軍總醫院第五醫學中心2009年1月-2019年12月出院的年齡≥60歲的DILI患者資料，對其性別、年齡、臨床特點、預后、地區分布等進行統計分析。

1.2 診斷標準 DILI診斷參照1993年國際共識會議上，由Danan等[3]提出的國際共識會議標準、我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]和2016年《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[4]。

臨床分型標準[1]：(1)肝細胞損傷型，ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型，ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

根據病程長短及病情輕重分為：急性DILI、慢性DILI、藥物性肝硬化代償期、藥物性肝硬化失代償期、藥物性肝衰竭等。慢性DILI定義[1]為：DILI發生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。藥物性肝硬化代償期及失代償期的定義參照2019年《肝硬化診治指南》[5]：肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，患者常因并發腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導致多臟器功能衰竭而死亡。參照2018年《肝衰竭診治指南》[6]，在DILI基礎上出現肝衰竭可診斷為藥物性肝衰竭。

1.3 療效判斷標準 治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復正常；好轉：臨床癥狀好轉，肝功能異常指標較治療前下降50%以上；無效：癥狀、體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重，其中自動出院病例判為無效；死亡：住院期間死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計數資料組間比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年DILI患者的臨床特點及預后 共收集2107例老年DILI患者，其中男802例，女1305例，男女比為1∶1.63。按年齡進行分組，不同年齡組性別分布及臨床分型情況見表1，結果顯示:60～74歲以女性多見，75歲以上以男性多見；臨床分型以膽汁淤積型為主(1439例，68.3%)，肝細胞損傷型和混合型分別為358例(17.0%)和310例(14.7%)。不同年齡組疾病進展及預后情況見表2，各年齡段患者在急慢性DILI、藥物性肝硬化和藥物性肝衰竭的進展方面比較，差異均有統計學意義(P值均<0.01)；在病死率方面各組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 老年DILI患者11年來變化趨勢 結果顯示老年DILI患者數占本院住院DILI患者數的比例，從2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年間上升約1.73倍。老年DILI患者占同年所有住院肝病患者數的比例總體呈上升趨勢(表3)。

表1 2107例老年DILI患者的性別分布及臨床分型[例(%)]

表2 2107例老年DILI患者病程進展及預后[例(%)]

表3 2009年-2019年老年DILI患者占住院DILI患者及肝病患者總數的比例

2.3 老年DILI患者籍貫分布 按照地區分布分為北京市、華北地區、華東地區、華中地區、華南地區、東北地區、西北地區、西南地區。結果顯示老年DILI患者籍貫分布在華北地區最多，占47.08%，其中以河北省最多，占24.92%，山西省占10.96%，內蒙古占10.25%；其次為東北地區，占17.85%；另外，北京市占11.53%(圖1)。

3 討論

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，隨著年齡不斷增長，老年人臟器功能減退，肝臟對藥物的代謝減慢，對藥物的毒性及耐受性降低，同時老年人常同時合并多種基礎疾病，需服用較多種類及較多數量的藥物，發生DILI的風險明顯增高[7-8]。2014年騰光菊等[9]曾報道2002年-2011年在解放軍總醫院第五醫學中心(原三〇二醫院)住院的DILI患者數量呈明顯上升趨勢，且占肝病住院患者總數的構成比也呈逐年升高的趨勢。本研究結果顯示2009年-2019年解放軍總醫院第五醫學中心住院的老年DILI患者數呈總體上升趨勢。DILI正逐漸成為繼病毒性肝病后又一普通人群和慢性肝病患者中的常見病；同時由于我國老齡化的趨勢，老年DILI占DILI患者數的比例呈上升趨勢，從2009年的15.90%上升至2013年的22.05%，2019年上升至27.51%，11年間上升約1.73倍,更需引起人們的重視。但是，由于缺乏面向全國普通人群的大規模DILI流行病學數據，故尚不清楚DILI及老年DILI在我國人群中的確切發病率。

本研究的地域分布顯示，老年DILI患者籍貫分布在華北地區最多，占47.08%，可能與華北地區的醫療資源情況和毗鄰北京較近有關，如中國優質醫療資源空間配置不均衡，中心城市自身的集聚效應和人才集聚效應，“互聯網+醫療”建立了新的醫療服務提供模式等因素。

既往研究[10]認為，DILI的發生存在性別差異，一般以女性為主。這可能與女性肝細胞色素P450酶系統活性低于男性，對藥物的敏感性高于男性有關，因此，對于女性患者在用藥時更需謹慎，建議在服藥期間密切監測肝功能。本研究中，男女比為1∶1.63，60～64歲組、65～69歲組、70～74歲組女性DILI患者比例均高于男性；但75～79歲組男性比例略高于女性，可能與本組病例數少有關。

本研究顯示，膽汁淤積型1439例(68.3%)，肝細胞損傷型358例(17.0%)和混合型310例(14.7%)；急性DILI 63例(3.0%)，慢性DILI 960例(45.6%)，藥物性肝硬化1016例(48.2%)，藥物性肝衰竭68例(3.2%)。由此可見，老年DILI從臨床分型來看以膽汁淤積型為主，從病程發展來看以慢性DILI多見，且易進展為肝硬化。曾有報道[11-12]年齡可影響DILI的表型，年輕人易發生肝細胞損傷，而老年人傾向于發生膽汁淤積，也更易出現持續性或慢性肝生化指標異常。也有研究[13-14]提示，老年人發生膽汁淤積性肝損傷的比例較一般年輕人高。這可能與老年人膽管上皮細胞修復和再生速度較慢、膽汁分泌功能恢復遲緩有關。

在本組資料中療效評斷無效的患者進行電話隨訪得知均治療無效死亡。本組資料在預后方面顯示，60～64歲組無效及死亡30例(3.2%)，65～69歲組無效及死亡30例(5.2%)，70～74歲組無效及死亡10例(3.6%)，75～79歲組無效及死亡12例(6.4%)，80～84歲組無效及死亡7例(12.1%)，85歲以上組無效及死亡1例(4.5%)。不同年齡段的老年DILI患者在病死率方面差異無統計學意義(P>0.05)。老年DILI患者經過停用可疑損肝藥物，同時予保肝、降酶、抗纖維化等對癥治療后其治愈率低，易進展為慢性DILI、肝硬化，發展成為慢性疾病。對于重癥DILI沒有特異有效的治療手段，肝移植被認為是藥物性肝衰竭最有效的治療手段[15]。但是，對于老年DILI患者，肝移植術受肝源短缺及費用高昂等許多條件的限制，同時老年患者存在多種疾病基礎，且心肺功能較差，肝移植成功率及并發癥發生率均需進一步考證。因此，老年DILI的早期診斷、早期干預及規范治療非常重要。

總之，在老齡化日趨嚴重的今天，重視和加強老年群體DILI的發生尤為重要。臨床醫生應了解藥物的藥理和藥代動力學特性，綜合考慮患者的基礎疾病和年齡，慎重選擇藥物，特殊藥物用藥期間密切監測血藥濃度和肝功能指標。同時加強對老年群體的健康宣教，指導老年人合理用藥，避免多用、濫用和大量用藥，發生不良反應時，及時處理并調整治療方案。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王麗蘋負責提出研究選題,設計研究方案,實施研究過程,采集整理數據；何婷婷、崔延飛、王仲霞、景婧、王立福、朱云、孫永強、許文濤、余思邈、桑秀秀、田淼、任岳波等負責調研整理文獻，設計論文框架，起草論文，修訂論文，終審論文；王睿林負責統計分析，獲取研究經費，技術或材料支持，指導性支持。