平均血小板體積對HBV相關慢加急性肝衰竭預后的評估價值

徐 英， 黃小平， 陳 麗， 顧 靜， 王 艷， 甘建和

蘇州大學附屬第一醫院 感染科ICU， 江蘇 蘇州 215000

HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是指在慢性乙型肝炎基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，是一種嚴重的肝病癥候群[1]。病死率高，臨床上治療極其困難，對其臨床結局進行準確的預測具有重要意義。眾多研究[2-3]發現血小板不僅參與機體的血栓形成，還與機體的炎癥反應密切相關，并且參與眾多疾病的免疫病理損傷過程。平均血小板體積(mean platelets volume, MPV)是反映血小板功能的指標之一，同時是一種新的炎癥指標[4-5]。MPV是血常規化驗的常規指標，數據獲取方便。本研究旨在探討MPV對于HBV-ACLF臨床結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月-2019年12年本院感染科收治的乙型肝炎肝硬化37例，HBV-ACLF患者44例，慢性乙型肝炎27例，同期健康體檢人員24例，回顧性分析其臨床資料。納入與排除標準：肝衰竭患者均按照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]進行篩選，并排除入院時即存在感染，合并其他病毒性肝炎，藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病者，使用干擾素治療者，使用激素者，合并有高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、結締組織病等，有惡性腫瘤，近期服用抗血小板藥物，抗凝患者。肝硬化組按照2019版《肝硬化診治指南》[6]入選標準進行入組；慢性乙型肝炎組按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[7]納入患者。

1.2 觀察指標 收集患者入院時的一般資料。研究對象均清晨空腹采血，獲取入院時血常規指標：血小板計數、MPV；生化指標：TBil、Alb、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、GGT；凝血功能指標：PT、國際標準化比值(INR)及血氨(NH3)；入院后每周進行MELD評分。臨床結局隨訪時間為3個月。好轉組為出院3個月內仍存活者；住院期間死亡者、自動出院者及行肝移植手術治療者均歸為未好轉組。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批(批號第070號)。

1.4 統計學方法 采用 SPSS 21.0 軟件進行數據分析，非正態計量資料使用M(P25～P75)表示，4組間比較采用Kruskal-WaillisH檢驗，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗，采用Bonferroni法校正；2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用二元logistic回歸分析疾病預后影響因素，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析MPV對疾病預后的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 肝硬化組、HBV-ACLF組、慢性肝炎組及健康組MPV、血小板計數、PT、INR、Alb、BUN、TBil、MELD評分差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表1)。

將各組間MPV進一步兩兩比較分析發現，MPV在HBV-ACLF組明顯高于健康組及慢性肝炎組，差異均有統計學意義(Z值分別為9.076、4.435，P校正值均<0.001)；肝硬化組MPV明顯高于健康組，差異有統計學意義(Z=2.646，P校正值=0.049)。

2.2 HBV-ACLF不同預后患者臨床資料分析 將HBV-ACLF組根據臨床結局不同分為好轉組與未好轉組，結果發現MPV、年齡、PT、INR、MELD評分在2組間差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 二元logistic回歸分析HBV-ACLF預后的影響因素 將上述單因素分析有統計學意義的指標進一步行二元logistic回歸分析，發現MPV(OR=1.175, 95%CI：1.067～2.756，P=0.026), MELD評分(OR=1.643，95%CI：1.021～2.644，P=0.041)是影響HBV-ACLF預后的獨立危險因素。

2.4 MPV對HBV-ACLF預后的預測價值 將MPV以及MELD評分進行ROC曲線分析，判斷兩者對HBV-ACLF預后預測的準確性。MPV、MELD及二者聯合對HBV-ACLF預后預測的ROC曲線下面積分別為0.742、0.731、0.791，MPV聯合MELD的敏感度和特異度較高，提示MPV聯合MELD評分對HBV-ACLF預后的預測優于單獨MPV或者MELD評分(表3，圖1)。

3 討論

HBV-ACLF并發癥多，病理生理復雜，病死率極高。早期對病情進行準確預測及預后評估[8]，對后續治療方案制定具有重要指導意義，可提高搶救成功率[1]。《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]中指出，HBV-ACLF預后評估貫穿診療全程，尤其強調早期預后評估的重要性。多因素預后評價模型中，MELD評分最先是用來判斷終末期肝病患者預后的綜合評判模型，大量研究證實該評分具有良好的預測價值，已被臨床廣泛應用。單因素預測模型中，年齡、PT、INR等均有一定評估價值[1]。多因素結果發現，MPV對HBV-ACLF的預后有影響；并且MPV聯合MELD評分對HBV-ACLF預后的預測優于單獨MPV或者MELD評分。

表1 一般臨床資料比較

表2 HBV-ACLF不同預后患者臨床資料比較

表3 MPV、MELD 評分、MPV+MELD對HBV-ACLF組預后預測價值

HBV-ACLF被認為是病毒因素和宿主因素共同參與并且相互作用而導致的嚴重臨床癥候群[9]。在HBV-ACLF患者中，多種炎癥介質升高。IL-1是機體內一種重要的促炎因子[9]，Lai等[10]通過對IL-1ra(受體拮抗劑)與ACLF預后關系研究發現，IL-1與肝衰竭的預后呈正相關，與MELD評分呈負相關；Ye等[11]研究發現IL-6、IL-8以及TNFα等細胞因子在ACLF患者中明顯增多，IL-6與TNFα在肝臟炎癥越重時增加越明顯。TNFα能引起肝細胞損傷凋亡，與ACLF預后相關[12]。

血小板參與機體的止血與血栓形成[13]，同時與機體的炎癥反應密切相關。血小板與眾多疾病的免疫病理損傷過程相關[3]。Iannacone等[14]在急性病毒性肝炎小鼠模型中，發現活化的血小板可導致肝內細胞毒性T淋巴細胞積累和器官損傷[14]，繼而發生肝細胞損傷甚至肝衰竭等一系列病理生理變化。已知肝衰竭患者IL-1、IL-6和TNFɑ細胞因子生成增加，這些細胞因子可以刺激血小板活化[15-16]。活化的血小板大小發生改變，體積增大，功能更活躍，能夠促進中性粒細胞聚集，并幫助中性粒細胞捕獲殺死病原體[3]。MPV是反映血小板功能的一個常見指標，描述血小板的大小，它與血栓細胞的活性與血小板聚集和凝血酶B2釋放[17]有關。由此推斷血小板參與炎癥反應時，可表現為MPV的變化[16,18]。當機體發生炎癥反應，IL-1、IL-6、TNFα升高，MPV也會出現相應變化。

本研究4組中MPV在HBV-ACLF組最高；在HBV-ACLF組內比較時，好轉組MPV較未好轉組顯著降低。由此推測在HBV-ACLF組炎癥反應較重，未好轉組炎癥反應更嚴重。Ceylan等[2]研究發現MPV可以預測肝臟炎癥的程度，這與本研究得出的結論基本一致。進一步通過二元logistic回歸分析發現，MPV是影響預后的獨立危險因素。通過ROC曲線表明，MPV為14.65 fl可作為預測HBV-ACLF預后的截斷值，若MPV>14.65 fl，就可能需要更強的治療措施進行干預，如血漿置換、肝移植、器官支持等。MPV聯合MELD評分預測預后時，若MELD評分>26.5，提示患者預后可能更差，臨床上必須更重視，需要進行積極干預。MPV對HBV-ACLF預后的預測價值可以彌補MELD評分的不足，將二者聯合用于HBV-ACLF預后的預測，可在臨床上更好地指導選擇治療方案，進而提高救治成功率。但是本研究為回顧性的研究，樣本量較小，所選病例典型但不能代表所有病例特點；而且本研究僅是單個中心的病例數據，存在的不足之處仍需進一步改進與探索。