晚期胰腺癌介入治療臨床操作指南(試行)(第四版)

國家放射與治療臨床醫學研究中心， 中國介入醫師分會介入醫學與生物工程委員會，中國癌癥研究基金會介入醫學委員會

1 晚期胰腺癌的定義

本指南所指晚期胰腺癌為已發生局部和/或遠處轉移，無法進行外科手術切除[1]，在T4N0M0 Ⅲ期以上胰腺導管細胞癌，具體分期見表1。

胰腺癌是常見消化系統惡性腫瘤之一，全國腫瘤登記中心(NCCR)在CA：ACancerJournalforClinicians雜志上發表了2015年中國癌癥統計數據，估計中國2015年新增430萬癌癥病例，癌癥死亡病例超過280萬[3]。肺癌、胃癌、胰腺癌等十種腫瘤是我國常見的惡性腫瘤，約占全部新發病例的75%，是目前國內主要的腫瘤死因，約占全部腫瘤死亡病例的80%。其中，胰腺癌的發病率2000年至2011年呈上升趨勢，男性胰腺癌病死率占據第7位。

胰腺癌分期不同，治療方案也各不相同。目前胰腺癌最有效的方法仍是根治性切除，依據影像學評估將胰腺癌分為可切除胰腺癌，交界可切除胰腺癌，局部進展期胰腺癌，合并遠處轉移的胰腺癌。中晚期胰腺癌，傳統治療方法主要是靜脈化療和放療[4-11]。近年來，中晚期胰腺癌應用介入診斷和治療日趨廣泛。手術切除有困難或者伴隨病變較多不宜手術的患者、不愿意接受手術或術后復發的患者；出現梗阻性黃疸、肝轉移、劇烈腰背部疼痛、不能耐受全身化療患者，均可采取敏感藥物經導管直接灌注、放射性粒子植入、介入性生物治療，也可以通過經皮肝穿刺膽道置管引流、膽管內支架置入等解除梗阻性黃疸等并發癥。介入性治療前，建議明確胰腺癌的細胞學或組織病理學診斷，甚至基因檢測，以指導進一步臨床治療。

本指南不包括超聲聚焦(HAIFU)刀和納米刀的相關治療。

2 晚期胰腺癌介入診療的幾個基本概念

2.1 經皮胰腺穿刺活檢術 經皮穿刺胰腺活檢術是在影像設備(超聲、CT或MRI引導)，用細針刺入胰腺病變局部，抽取部分細胞或組織，進行病理學檢查來確診。通過經皮穿刺手段可獲得足量、優質的組織學及細胞學小樣本，對胰腺癌進行準確的組織學分型及分子學檢測，從而指導治療。

1951年Kirtland[12]首次利用經皮穿刺活檢確診胰腺癌。超聲應用于臨床后，1974年Smith等[13]采用超聲引導穿刺胰腺活檢。隨著CT的臨床應用，Lüning等[14]于1985年采用CT引導下經皮穿刺胰腺活檢，由此提高了經皮穿刺胰腺活檢準確率，為胰腺疾病的診斷提供了一項重要的技術手段。后續的一系列臨床相關研究進一步明確了經皮胰腺活檢的診斷價值及并發癥的發生率。

經皮穿刺胰腺活檢常選擇的影像學引導方法有超聲、CT[15-16]。穿刺方法主要經皮針吸活檢(fine-needle aspiration, FNA)和組織切割活檢法(core-needle biopsy, CNB)。兩種方法在診斷敏感性和并發癥發生率方面均無明顯差異。但CNB能獲取更多的組織學標本，便于進一步的分子病理學檢測，幫助明確腫瘤亞型及制定有針對性的治療方案。在患者可耐受、病灶穿刺無明顯風險的情況下，建議選擇CNB。若病灶較小、鄰近大血管，或病灶內存在明顯血管等，可考慮FNA。有條件的單位可考慮現場快速細胞病理學檢測，提高活檢取材陽性率。經皮穿刺胰腺活檢常見并發癥是出血、腹膜炎、胰瘺等。共軸系統穿刺針可有效減少并發癥，減少種植性轉移。

國外指南大多推薦超聲內鏡下FNA作為胰腺穿刺活檢首選方法，CT引導下胰腺活檢次之[17]。由于中國細胞病理學診斷水平，超聲內鏡下FNA所需一次性耗材等因素，超聲和CT引導下胰腺活檢更具有臨床應用價值。有研究證實，胰腺癌高表達ROBO3、PPM1D基因，可通過靶向抑制上述靶點顯著殺傷腫瘤細胞。

2.2 動脈內灌注化療栓塞術(transarterial infusion chemotherapy，TAI) TAI是指經動脈內將導管或微導管插入到胰腺癌病灶主要供血動脈(如胃十二指腸動脈等)[18]，根據臨床資料所確定的相應化療藥物及其方案，將藥物在一定時間內經導管灌注到腫瘤組織內的治療方法。

TAI通過導管經動脈進入腫瘤的供血動脈內再進行化療藥物的灌注，藥物分布不受全身無關的血流影響，腫瘤區域是全身藥物分布量最多且濃度最高的地方，即使以少于靜脈給藥量的劑量進行灌注，腫瘤區域的藥物濃度仍遠高于全身的藥物濃度，其隨血液循環流至全身其他地方的藥物同樣對靶器官外可能存在的其他轉移性病灶起作用，增加了血管通透性和腫瘤對藥物的攝取效率，PFOB、microRNA-26a 等能顯著增加血管通透性，輔助化療藥物快速有效地通過血管滲透到腫瘤部位，加強藥物殺傷性。同時Smurf2、microRNA-21等顯著改變細胞滲透壓，刺激細胞高效胞吞胞吐，提高化療藥物治療效能[6,18-19]。

表1 TNM及病理分期系統(AJCC第八版)[1-2]

依據注射方式可分為：(1)持續性動脈內灌注化療(cTAI)，一般要求留置動脈導管，灌注時間依據腫瘤生物性特性以及所選擇藥物的時間濃度曲線決定；(2)團注式動脈灌注化療(bTAI)，灌注時間一般在30～45 min，多在腫瘤血供豐富時進行。腫瘤血供不豐富，此方法的療效有限，依據患者實際狀況，可改為cTAI或者其他局部物理治療。依據注射部位和藥物是否加熱，還可分為區域性灌注化療和加熱灌注化療。

栓塞術是指TAI灌注結束后，以75～150 μm可吸收微球、顆粒栓塞至腫瘤染色消失，保留責任動脈。

2.3 經皮125I粒子植入術 經皮125I粒子植入術是指在局麻下，采用CT掃描等影像定位技術[20]，依據模擬內放射治療系統(treatment planning system，TPS)確定靶區和粒子植入的數目，采用直接穿刺的方法將125I粒子植入到胰腺癌和轉移病灶組織中，使腫瘤組織細胞發生壞死的治療方法。

胰腺癌屬于乏氧性腫瘤，對常規放療不敏感。而125I粒子半衰期為60.14 d，能持續釋放γ射線。γ射線是原子核受激輻射的，比X射線光子能量高、波長更短，穿透能力更強，可持續破壞腫瘤細胞的DNA合成，從而阻止腫瘤細胞增殖；同時125I粒子所釋放的γ射線為低能量射線，有效照射距離在5～20 mm，不容易對周圍正常組織造成損傷。現有研究發現明確125I粒子通過γ射線抑制腫瘤快速增長導致腹腔神經節叢受侵的機制。

2.4 經皮病灶消融術 經皮病灶消融術是在指影像學引導下，通過化學或物理的方法使腫瘤細胞壞死達到原位滅活，其原則是最大程度地滅活腫瘤細胞，最大限度地保護正常組織結構。按照治療原理消融術，分為化學消融和物理消融兩大類。化學消融是將高濃度的消融劑(蛋白凝固劑、敏感化療藥物和示蹤緩釋劑)注入到腫瘤實體內達到消融的目的，優點是方法簡單易行，缺點是消融劑分布不易控制，療效不理想；物理消融根據溫度分為三類：熱消融、冷消融、常溫消融(不可逆電穿孔)，基于溫度的消融方法有熱消融(射頻、微波、激光、聚焦超聲等)，冷消融(氬氦刀、液氮刀等)。

由于治療方法不一，其原理相異，以下以經皮射頻/微波消融治療術，進行說明。經皮射頻/微波消融治療術是指在局麻下，采用CT掃描或超聲等影像定位技術將不同數量熱消融針直接穿刺到胰腺癌和轉移病灶組織中，在一定功率和時間內，使腫瘤組織細胞發生凝固壞死的治療方法。

射頻和微波消融都是通過高熱使腫瘤組織發生凝固性壞死，以達到治療腫瘤的目的，其區別主要在于產熱的原理不同。射頻消融是通過高頻交流電振蕩產熱，而微波消融是通過微波帶動身體極性分子運動產熱。

人體是由許多有機和無機物質構成的復雜結構，體液中含有大量的電介質，如離子、水、膠體微粒等，人體主要依靠離子移動傳導電流，而射頻消融治療是一種頻率達到每秒15萬次的高頻振動。在高頻交流電的作用下，離子相互磨擦并與其他微粒相碰撞而產生生物熱作用，因為腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，且癌細胞對高熱敏感，從而有效殺滅腫瘤組織，同時保護正常組織。

在CT掃描或超聲等影像定位技術引導下，把微波熱凝電極植入腫瘤瘤體，組織內的極性分子在微波場作用下高速運動產生熱量，當溫度升到50～90 ℃時，腫瘤細胞的蛋白質變性凝固，導致其不可逆壞死。滅活的腫瘤組織可生產熱休克蛋白，刺激機體的免疫系統，提高機體的免疫功能，抑制腫瘤細胞擴散。

3 晚期胰腺癌的經皮胰腺穿刺活檢術

3.1 適應證與禁忌證 (1)適應證：胰腺穿刺活檢術適用于胰腺實性腫塊、胰腺囊實性腫塊、懷疑有彌漫性疾病等，以確定胰腺病變性質，鑒別胰腺原發癌與轉移癌等[20-24]。(2)禁忌證：嚴重出血傾向者，急性胰腺炎、腹膜炎、皮膚感染、心肺功能差、大量腹水等。

3.2 術前準備 (1)患者準備。穿刺前查出凝血時間、血小板計數、凝血酶原時間，其他常規檢查。懷疑胰腺炎時測血、尿胰淀粉酶。咳嗽劇烈者服用可待因片、阿桔片等鎮咳劑；精神過于緊張者服用艾司唑侖等鎮靜藥；術前禁食6 h，并給予生長抑素等持續靜脈滴注或皮下注射抑制胰液分泌。(2)器械準備。穿刺活檢包，包括消毒手術洞巾、穿刺針或根據實際情況選用不同長度的16～18 G左右切割活檢針,注射器、局麻藥、止血藥等，11號手術刀片、無菌試管、標本瓶、組織標本固定液。

3.3 操作方法 根據CT掃描或超聲等影像定位技術顯示的病變位置，穿刺路徑選擇皮膚至胰腺病變中央區最短距離，避開胰腺周圍大血管及擴張的膽囊、膽總管。胰頭、胰體病變多采用垂直方向進針，胰尾病變多采用水平或斜向進針。條件許可的單位，還可以在ROBIO等穿刺機器人協助下選擇特殊進針路徑，以最大程度減少周邊正常臟器損傷，降低并發癥發生率。穿刺標本置入福爾馬林液做常規病理檢查、免疫組織化學檢查；新鮮組織可置入液氮罐或深低溫冰箱做基因檢測。

細針負壓針吸活檢時，經CT掃描或超聲等影像定位技術確認穿刺針尖的準確位置后，進行多點多向負壓抽吸活檢，并在有經驗病理醫師協助下，快速將穿刺抽吸物固定在福爾馬林溶液內，做細胞離心、涂片染色等檢查。也可使用同軸套管針反復穿刺抽吸數次。

術后穿刺局部壓迫10 min后包扎。患者平臥1～2 h，觀察脈搏、血壓及有無劇烈腹痛等癥狀。細針負壓吸引活檢術后一般觀察2 h，如患者無特殊不適可回家休息。切割針穿刺活檢術后，繼續禁食，使用生長抑素；患者無明顯不適次日復查血尿淀粉酶，正常后方可進食。

3.4 注意事項 主要防止術中、術后消化道或腹腔出血、急性胰腺炎、膽汁性腹膜炎、胃腸道穿孔繼發腹腔感染、腫瘤針道種植、胰瘺等的發生。

4 晚期胰腺癌的sTAI+sTAE治療

對于不能手術切除的晚期胰腺癌，TAI的局部藥物濃度顯著高于全身靜脈化療，在改善疾病相關癥狀、延長生存期、減少胰腺癌繼發肝轉移及已經出現肝轉移的治療方面均取得更好的治療效果[13、25]。

4.1 適應證和禁忌證

4.1.1 適應證 (1)不能手術切除的晚期胰腺癌；(2)已采用其他非手術方法治療無效的胰腺癌；(3)胰腺癌伴肝臟轉移；(4)胰腺癌術后復發[26-33]。

4.1.2 禁忌證 (1)對比劑過敏；(2)大量腹腔積液、全身多處轉移；(3)全身情況衰竭者，明顯惡液質，ECOG評分>2分，伴多臟器功能衰竭；(4)出血或凝血功能障礙性疾病不能糾正，有明顯出血傾向者；(5)肝、腎功能差，超過正常參考值1.5倍的患者；(6)白細胞<3.5×109/L，血小板<50×109/L；以上(1)～(3)為絕對禁忌證，(4)～(6)為相對禁忌證。

4.2 術前準備 (1)患者準備:穿刺部位備皮，術前禁食、禁水4 h；(2)實驗室檢查:常規檢查腫瘤標志物(CA19-9、CEA、CA724等)、血常規、肝腎功能、凝血功能、電解質等，以了解患者全身及主要臟器狀況，判斷有無治療禁忌證，并用作療效評價指標；(3)影像學檢查:完善心電圖、胸部正側位片檢查。初次治療且無病理診斷者，需胰腺超聲和PET/CT等兩種以上影像學檢查提示具有胰腺癌影像學特點，掃描范圍應包括胰腺全部；(4)術前簽署知情同意書，告知風險及可能并發癥；(5)術前用藥灌注化療前半小時給予非那根肌注鎮靜，5-HT3受體抑制劑等止吐藥，靜脈推注；(6)器械準備:包括穿刺針、超滑導絲，導管鞘，導管，化療藥盒(皮下化療藥盒置入術使用)。常用導管包括4～6F RH、Cobra導管以及微導管等；(7)用藥方法：以腫瘤細胞藥物敏感試驗結果為指導；無病理診斷及藥物敏感試驗結果時，結合CT、MRI等影像學表現，參考UICC治療胰腺癌經典方案，如吉西他濱、氟尿嘧啶等。濃度依賴性藥物灌注時間2～4 h，時間依賴性藥物1～2個細胞周期。吉西他濱等非時間依賴性藥物灌注2 h左右；氟尿嘧啶可采用500～700 mg/m2連續2 d持續性灌注化療。

4.3 操作方法 患者取仰臥位；常規腹股溝區消毒鋪巾，腹股溝局部麻醉，Seldinger’s法穿刺股動脈，放置動脈鞘，選擇性動脈插管。

選擇性動脈插管[34]：將導管分別選擇性置于腹腔動脈、腸系膜上動脈造影(造影持續至靜脈期，觀察靜脈受侵情況)，若可見腫瘤供血血管，則超選至供血動脈灌注化療。改良區域灌注技術：超選至腸系膜上動脈的胰腺供血動脈，用微彈簧圈進行栓塞，使胰腺由腹腔動脈和其分支進行供血，該方法理論依據為經灌注藥物的再分配，可減輕化療藥物對腸道的影響，提高療效。

若未見腫瘤供血動脈，則根據腫瘤部位、侵犯范圍及供血情況確定靶血管，建議：胰頭、胰頸部腫瘤經胃十二指腸動脈灌注化療；胰體尾部腫瘤視腫瘤侵犯范圍、血管造影情況，經腹腔動脈、腸系膜上動脈或脾動脈灌注化療；伴肝轉移者同時經肝固有動脈灌注化療，若造影下見肝內轉移瘤的血供較豐富，可給予栓塞治療，栓塞劑可選用超液化碘油或顆粒栓塞劑。有學者認為，動脈供血不豐富，可以栓塞非主要動脈后，再保留主要動脈進行動脈內灌注化療[29]。

藥物選擇上可選用吉西他濱、氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇等。原則上不超過3聯用藥[35-37]。給藥方式上可以術中一次動脈沖擊性灌注化療，亦可持續性動脈灌注化療，或采用動脈熱灌注化療[38]。(1) 一次沖擊性灌注化療可于術中完成，建議為吉西他濱800～1000 mg/m2，氟尿嘧啶500～700 mg/m2，四氫葉酸200 mg，單藥或聯合應用。可2～3 周重復，或疼痛治療緩解后再發時重復。(2)持續性灌注化療包括留置導管持續性灌注化療和皮下灌注藥盒系統置入術。持續性灌注化療可選擇細胞周期特異性藥物和/或非特異性藥物，在用藥方法、灌注時間等可計劃性和可控性方面均優于單次沖擊灌注化療，灌注時間根據藥物的特性決定，如氟尿嘧啶可采用500～700 mg/m2連續2 d持續性灌注化療，重復周期同一次沖擊性灌注化療。(3)熱灌注化療是指將相應的依據腫瘤生理學特征以及藥物敏感性試驗所選擇的化療藥物，在進行動脈內灌注化療前將生理鹽水加熱到一定溫度(如60 ℃)后，由動脈導管直接灌注，以增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，有選擇地殺傷腫瘤細胞而不傷及正常胰腺組織，延長患者生存期。

4.4 術后處理 充分補液、保肝、對癥治療(止吐、退熱等)3～5 d；必要時抗生素治療；術后1周內復查肝腎功能、血常規、腫瘤標志物、血清淀粉酶等。

4.5 常見并發癥 與血管內操作相關的并發癥如血腫、動脈夾層形成、動脈痙攣、閉塞等。與化療藥物相關的并發癥如胰腺炎、惡心、嘔吐、疼痛、發熱、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等。與機體抵抗力下降和/或藥物相關并發癥如消化道出血/應激性潰瘍等。

4.6 療效評價與隨訪要求[39-51]建議每月隨訪1次；進行生活質量評價(推薦使用ECOG評分系統)和血常規、肝腎功能、腫瘤標志物及影像學檢查。

4.7 護理

4.7.1 術前準備 (1)向患者解釋手術目的，以取得合作;(2)術前4 h不進固體或難以消化食物;(3)術前按醫囑用鎮靜劑及鎮靜鎮吐藥。

4.7.2 術后護理 (1)動脈留置導管的護理：插管成功后將導管鞘和導管固定在穿刺部位，只暴露出三通接頭部分，連接電腦輸液泵控制藥物劑量持續給藥，每日更換輸液管道一副，注意嚴格無菌操作，觀察有無出血傾向。為避免導管移位、彎曲，連接輸液管道處要固定妥當，并加強巡視。指導并協助家屬定時為其按摩該側下肢，穿刺點敷料隔日更換，嚴密觀察有無滲液、出血及炎癥反應，發現異常及時與醫生聯系。(2)觀察患者給藥后的副反應：患者可有發熱，消化道的不適癥狀，可按醫囑對癥處理。(3)術側肢體觀察：嚴密觀察術側足背動脈搏動、肢體溫度、色澤，詢問患者是否有疼痛、麻木感覺。如果發現足背動脈搏動消失、皮膚蒼白、遠端肢體發冷等，立即采取相關措施。術側制動期間指導患者進行踝關節和趾關節的活動。(4)拔管后的護理：動脈灌注結束后拔管，術側下肢嚴格制動，重點觀察穿刺點周圍有無出血、血腫，檢查皮膚是否變硬、有無包塊、足背動脈搏動及肢體末梢血液循環情況。穿刺處拔管后加壓包扎，沙袋加壓穿刺部位6 h，12 h松繃帶，24 h后可下床活動。

5 晚期胰腺癌的經皮125I粒子植入治療

5.1 適應證與禁忌證

5.1.1 適應證 (1)胰腺癌轉移灶及局部轉移淋巴結；(2)預計生存期>3個月,不能手術切除者；(3)不愿意或因其他伴隨疾病不能接受根治性手術者；(4)預計生存期<3個月，為緩解持續性上腹及腰背部疼痛可慎重選擇本治療；(5)胰腺腫瘤切除術中殘留病灶和/或瘤床位置；(6)原發胰腺腫瘤最大直徑>6.0 cm者應慎重選擇腫瘤減荷[52]。

5.1.2 禁忌證 (1)臨床有明確證據證明胰腺腫瘤已廣泛轉移；(2)多器官功能衰竭者；(3)胰腺惡性腫瘤合并急性期胰腺炎癥者；(4)合并凝血功能障礙，經藥物治療，不能改善者；(5)合并嚴重糖尿病，經降糖治療，血糖仍在16.7 mmol/L以上者；(6)合并菌血癥、膿毒血癥者。

5.2 放射治療處方劑量以及治療計劃系統(TPS) 推薦放射治療處方劑量為110～160 mGy。125I粒子活度0.38～0.80 mCi/粒。粒子數量計算采用Cevc’s公式，總粒子數=(長+寬+厚)/3×5÷每個粒子活度。建議依據病理惡性程度分型，使用不同活性度的粒子，惡性程度越高，選擇粒子活性度越高。

TPS設計依據：CT及超聲等了解胰腺病灶大小、形態及與周邊組織器官如胰管、十二指腸、胃、門靜脈等的關系;PET-CT了解胰腺腫瘤病灶功能范圍。

TPS設計原則：穿刺途徑避開重要血管、神經、淋巴引流區；輻射覆蓋胰腺腫瘤病灶功能范圍，盡量輻射均勻，粒子分布均勻。

5.3 圍手術期處理

5.3.1 術前準備 (1)胰腺惡性腫瘤合并梗阻性黃疸者，建議先行PTCD、ERCP下行鼻膽引流或膽道支架置入術等，解除膽道梗阻。同時予以保肝藥物治療，短時間內使恢復肝功能至可以承受麻醉、手術水平。術前注意補充維生素K3。(2)術前常規應用生長抑素2～3 d，3 mg 肌肉注射，1次/d。(3)其余術前準備與普通外科手術術前常規準備相同。(4)125I粒子準備，術后輻射防護準備。

5.3.2 手術操作 (1)體表放置標記網格后CT平掃，按照術前TPS設計穿刺途徑，體表標記穿刺點。(2)常規消毒、鋪巾。(3)按照治療計劃的角度和深度，穿刺成功后，CT復掃明確穿刺針位置，并適當調整。(4)按照治療計劃在各層面和深度，植入計劃所需125I粒子，粒子間距依據腫瘤的惡性程度和基因檢測結果進行調整,拔針。(5)再次CT復掃，明確125I粒子數量及分布。(6)行PET-CT掃描，了解125I粒子輻射分布是否符合TPS設計。如病灶仍有輻射冷區，可2周后無并發癥情況下行Ⅱ期125I粒子植入術[52-54]。

5.3.3 術后觀察及處理 (1)術后禁食6 h。(2)術后觀察患者一般生命體征情況，有無腹痛、腹脹；大便顏色。24 h內復查血尿淀粉酶、血脂肪酶，大便常規及隱血。如有腹腔引流，注意觀察引流液是否較術前增多，可查術后腹腔引流液淀粉酶。(3)如穿刺途徑經過肝、胃、十二指腸等，術后預防性用抗生素1～3 d。用胃腸道黏膜保護劑、抑制胃酸分泌藥物1周。(4)術后預防性應用生長抑素3 d，3 mg肌肉注射，1次/d。

5.4 常見并發癥

5.4.1 胰瘺 穿刺損傷胰管所致。按照急性胰腺炎NCCN治療原則進行治療。術中穿刺應避免損傷主胰管。常規處理原則：禁食，胃腸減壓，運用抑制胰酶分泌藥物，營養支持等。一般可治愈。

5.4.2 胃腸道癥狀 常見腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退等，持續時間長，并因為125I粒子輻射區域距離胃、十二指腸較近從而引起放射性炎癥。以預防為主，在制定TPS時應注意控制輻射范圍及處方劑量。應用胃腸動力藥及胃腸道黏膜保護劑，以及胃酸抑制劑治療，癥狀可在短時間內緩解。

5.4.3 術后腹腔積液 常見病因：(1)營養狀況差，低蛋白血癥；(2)粒子造成腫瘤及周圍組織放射性炎癥產生腹腔積液；(3)腫瘤組織放射性水腫壓迫門靜脈引起回流不暢，引起門靜脈壓力增高產生腹腔積液。予以充分營養支持及生長抑素治療，腹水可緩慢吸收。

5.4.4 粒子移位 粒子可能遷移至肝、肺等部位，系在穿刺后釋放過程中，粒子誤入門靜脈、下腔靜脈所致，大多無需特殊處理。

5.4.5 感染、大出血、乳糜漏 臨床少見，對癥處理后一般可治愈。對于大出血，建議進行出血靶動脈栓塞。

5.5 護理

5.5.1 術前護理 (1)協助做好各種術前檢查,包括血、尿、便常規，出凝血時間，肝、腎功能、血糖等生化指標；心電圖檢查。準備好患者的影像資料、B超、胸片、CT等；(2)做好患者的心理護理,介紹治療目的、方法、手術進程、療效等；(3)備好局麻藥物；(4)根據醫囑，術前30 min給予非那根25 mg肌注，帶好病歷。

5.5.2 術后護理 (1)注意觀察穿刺點出血情況，保持傷口敷料的清潔、干燥，若被滲血、滲液污染，敷料要及時更換；(2)注意觀察穿刺局部有無感染發生；(3)注意異位栓塞癥狀及周圍組織有無損害；(4)觀察生命體征；(5)做好放射性防護。環境管理：術后患者應住單間或用鉛衣防護，縮小其活動范圍，減少與其他患者接觸，保持室內空氣流動，室溫應控制在22～25 ℃，減少熱氣與散在射線結合污染環境。人員管理：對護理人員進行護理操作及放射防護知識培訓，醫護工作人員需近距離治療護理時，戴鉛制防護圍裙、防護頸脖、防護眼鏡，或采用自制鉛防護小中單，遮蓋住患者的粒子植入部位，在保證工作質量的前提下，固定護理人員，盡可能集中完成各類護理操作，以減少與患者的接觸時間。限制患者家屬的探視時間及人員。家庭護理：粒子植入4個月內與患者接觸采取一定的防護措施，兒童孕婦不能與患者同住一個房間。

6 晚期胰腺癌的經皮射頻與微波治療

6.1 適應證與禁忌證

6.1.1 適應證 (1)晚期胰腺癌介入治療術后；(2)不能手術切除的，預計生存期>3個月的胰腺癌患者；(3)不愿意接受胰腺癌切除手術患者；(4)預計生存期<3個月，為緩解持續性上腹部疼痛可慎重選擇；(5)原發胰腺腫瘤最大直徑>7 cm者應慎重選擇減瘤治療。

6.1.2 禁忌證 (1)臨床有明確證據證明胰腺腫瘤已廣泛轉移；(2)惡病質患者；(3)合并急性期胰腺炎癥者；(4)合并凝血功能障礙，藥物治療不能改善者；(5)合并嚴重糖尿病，經降糖治療，血糖不能控制在15.6 mmol/L以下者；(6)合并菌血癥、膿毒血癥者。

6.2 射頻與微波的選擇

6.2.1 射頻與微波的功率確定 根據腫瘤大小、位置和內部結構(病理惡性程度、藥物/基因檢測報告)，以及CT/MR病灶強化及壞死程度，可以選擇T20～T40的不同電極。有關電極的種類、數量、間距等見表2。

6.2.2 針數及手術途徑的選擇 (1)射頻消融術：推薦CT定位下治療(穿刺前可服用2%碘水100 ml,以顯示胃腸道情況與腫瘤關系)或開腹直視手術。由于胰腺嵌于十二指腸及胃形成的“C”形凹陷內，周圍較多空腔臟器，故B超定位欠佳，CT由于其較好的分辨率在經皮穿刺路徑中成為首選。開腹手術對患者創傷較大，并存在麻醉風險，但其優點在于術中可同時活檢明確病理，對易出現轉移的腹腔臟器如肝臟等可行探查術，對合并有膽道及十二指腸梗阻的患者可行旁路手術，改善梗阻癥狀，并可及時處理術中血管損傷、膽道損傷等并發癥。(2)穿刺途徑：應盡可能避開重要臟器及血管，如胰管、膽管等。(3)根據腫瘤大小確定消融電極數量，一般選擇1～3針、間隔2.0 cm呈等邊三角形排列。(4)微波消融因其消融形態可控性差，須慎重選擇。原發灶及轉移灶直徑>5.0 cm，可優先選用腫瘤減瘤治療，推薦參考微波功率劑量范圍為70～90 W，消融時間為12～15 min，建議每消融5 min左右進行病灶的定位掃描，以觀察被消融病灶的改變，確定再次消融的時間長短。

表2 射頻與微波治療胰腺癌的參量及相關參數

6.3 圍手術期處理

6.3.1 術前準備 (1)胰腺惡性腫瘤合并梗阻性黃疸者，建議先行PTCD、ERCP等手術，解除膽道梗阻。同時予以保肝藥物治療，短時間內恢復肝功能至可以承受麻醉、手術水平。術前注意補充維生素K3；(2)術前常規應用生長抑素2～3 d，3 mg肌肉注射，1次/d；(3)其余術前準備與普通外科手術術前常規準備相同。

6.3.2 手術操作 (1)體表放置標記網格后CT平掃，按照術前設計穿刺途徑，體表標記穿刺點，有條件的單位可使用穿刺機器人配合；(2)消毒、鋪巾；(3)按照計劃穿刺后，CT復掃確定穿刺針位置，并適當調整；(4)按照設定功率及時間進行消融；(5)CT再次復掃，明確活性病灶及有無出血等并發癥；(6)有條件者可行PET-CT掃描，了解消融病灶是否達到完全消融。由于胰腺癌在射頻消融過程中，消融部位疼痛較明顯，患者條件允許的情況下應給予全身及靜脈麻醉。如是經皮穿刺消融，需要患者呼吸配合，可于射頻針穿刺到位后，消融病灶前給予麻醉。

6.3.3 術后觀察及處理 (1)術后禁食6 h；(2)術后觀察患者一般生命體征情況，有無腹痛、腹脹；大便顏色。24 h內復查血尿淀粉酶、血脂肪酶，便常規及隱血。如有腹腔引流，注意觀察引流液量是否較術前增多，可查術后腹腔引流液淀粉酶；(3)如穿刺途徑經過肝、胃、十二指腸等，術后預防性用抗生素1～3 d，用胃腸動力藥及胃腸道黏膜保護劑、抑制胃酸分泌藥物1周；(4)術后預防性應用生長抑素3 d，3 mg 肌肉注射，1次/d。

6.4 常見并發癥

6.4.1 胰瘺 穿刺損傷胰管所致。按照急性胰腺炎NCCN治療原則進行治療。術中穿刺應避免損傷主胰管。常規處理原則：禁食，胃腸減壓，抑制胰酶分泌藥物，營養支持等。一般可治愈。

6.4.2 胃腸道癥狀 常見腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退等，持續時間長，應用胃腸動力藥、黏膜保護劑及胃酸抑制劑治療，癥狀可在短時間內緩解。

6.4.3 術后腹腔積液 予以充分營養支持及生長抑素治療，腹腔積液可緩慢吸收。

6.4.4 感染、大出血、乳糜漏 臨床少見，對癥處理后一般可治愈。對于大出血，建議進行出血靶動脈栓塞。

6.5 護理

6.5.1 術前護理 (1)協助做好各種術前檢查：血、尿、便常規；出凝血時間；肝、腎功能、血糖等生化指標；心電圖。準備好患者的影像資料、B超、胸片、CT等；(2)按腫瘤不同部位做好相應術中準備；(3)做好患者的心理護理，介紹治療目的、方法、手術進程、療效等；(4)經腹全麻的患者術前禁食12 h；(5)根據醫囑打術前針，帶好病歷，護送患者進手術室。

6.5.2 術后護理 (1)監測生命體征及傷口出血情況：根據醫囑給予吸氧、止血劑、抗生素等。穿刺處傷口敷料要保持清潔、干燥，如被滲血、滲液污染要及時更換，防止傷口感染的發生；(2)根據術中麻醉方式選擇臥位及飲食，全麻患者按全麻術后常規護理。經腹穿刺時因穿刺針經過胃腸道，故術后需禁食24 h；(3)測體溫連續8次，注意有無感染的發生；(4)觀察局部有無疼痛，經腹穿刺者觀察其腹部體征，如有異常及時向醫生匯報處理；(5)注意患者皮膚有無燙傷表現。

7 晚期胰腺癌常見并發癥的臨床處置

7.1 梗阻性黃疸

7.1.1 原因 胰頭部腫瘤，肝門部淋巴結轉移。

7.1.2 處置策略 (1)PTCD。一般情況下可行內外引流，若肝門部梗阻嚴重者，可先行外引流3～7 d，等梗阻部位炎癥水腫消失后，再行內外引流。其優點是技術要求較簡單，路徑短，操作簡便，容易推廣。缺點是有創傷。(2)ERCP。一般情況下可行內外引流，若肝門部梗阻嚴重者，可先行外引流3～7 d，等梗阻部位炎癥水腫消失后，再行內外引流。其優點是微創。其缺點是技術要求高，路徑長，操作相對困難。(3)膽道支架植入。根據梗阻的原因不同，選擇不同規格的支架，在肝功能基本恢復正常后植入支架。有關PTCD、ERCP及膽道支架具體要求和技術標準，參見其他專業委員會相關指南[55-56]。

7.2 淋巴結轉移

7.2.1 定義 腹腔內淋巴結轉移，單個或融合淋巴結累計直徑>1.0 cm。

7.2.2 處置策略 同本指南中胰腺癌及肝內轉移病灶處理方法。

7.3 胃腸道梗阻

7.3.1 原因 (1)腹腔內淋巴結轉移壓迫胃腸道;(2)胰腺癌病灶壓迫;(3)胰腺癌術后吻合口狹窄;(4)腫瘤播散致腸管和系膜糾結皺縮腸管狹窄。

7.3.2 處置策略 (1)胃腸減壓。置入胃腸營養管至胃腸道梗阻段遠端3～7 d，等梗阻部位炎癥水腫消失后，再行支架植入;(2)胃腸道支架植入。根據梗阻的原因、部位不同，選擇不同規格的支架。有關胃腸道支架具體要求和技術標準，參見其他專業委員會相關指南。

7.4 頑固性疼痛

7.4.1 原因 (1)腹腔內淋巴結轉移壓迫;(2)胰腺癌病灶壓迫;(3)腹腔神經節受侵犯。

7.4.2 處置策略 (1)射頻消融;(2)腹腔神經節阻滯術;(3)疼痛三階梯治療原則。有關射頻消融具體要求和技術標準，參見其他專業委員會相關指南。

8 晚期胰腺癌經皮穿刺腫瘤內化學誘導免疫療法治療[51-57]

8.1 適應證 (1)晚期胰腺癌介入治療術后;(2)不能手術切除、預計生存期>3個月的胰腺癌患者;(3)不愿意接受胰腺癌切除手術患者。

8.2 禁忌證 (1)臨床有明確證據證明胰腺腫瘤已廣泛轉移;(2)惡病質患者;(3)合并急性期胰腺炎癥者;(4)合并凝血功能障礙，藥物治療不能改善者;(5)合并嚴重糖尿病，降糖治療血糖不能控制在15.6 mmol/L以下者;(6)合并菌血癥、膿毒血癥者，不能接受射頻與微波治療。

8.3 器材和藥物 23 G×150 mm和25 G×90 mm穿刺針，高壓注射器，超聲/CT。藥物組合為化療藥物阿糖胞苷(Ara-C)、阿霉素(ADM)+水溶性緩釋劑+免疫佐劑(DNP)。

8.4 治療方法 (1)治療前做相關檢查。治療前15 min患者肌內注射布桂嗪0.1 g、立止血1 KU或酚磺乙胺1.0 g，昂丹司瓊4～8 mg以預防治療后疼痛、出血和嘔吐。如在CT引導下治療，治療前口服1%～2%泛影葡胺溶液500 ml。(2)治療時首先由超聲和/或CT引導定位穿刺點,測定皮膚穿刺點至腫瘤中心的距離，2%利多卡因溶液局麻，持穿刺針沿超聲和/或CT定位方向刺入腫瘤中心，并經B超和/或CT證實在腫瘤中心部位后，抽出針芯，接高壓注射器，注射緩釋液，使藥物在腫瘤內呈飽和狀態。注射藥物劑量(ml)=腫瘤直徑(<5 cm)×2．0或腫瘤直徑(>5 cm)×1.5。(3)注射完畢后稍停片刻，拔出穿刺針，無菌紗布覆蓋穿刺部位，膠布固定。治療后1～3 d內進食流質或半流質食物，以免發生十二指腸梗阻，有伴隨癥狀者給予對癥處理。

8.5 注意事項 穿刺必須要精確定位，爭取一次穿刺成功，減少對胃腸的損傷。注射過程中，如患者出現疼痛，可注射利多卡因后再注射藥物。治療后如產生胰腺腫瘤的急性炎性反應，應按照急性胰腺炎進行常規處理。

9 晚期胰腺癌的介入治療方法的優化選擇

晚期胰腺癌患者應盡早對原發灶及轉移灶同時進行cTAI聯合物理治療的綜合治療方法。cTAI能有效的控制胰腺癌的原發灶及轉移灶，化療方案應依據腫瘤細胞對化療藥物的敏感性確定，物理治療包括原發及轉移病灶的粒子、射頻和微波治療，具體方法選擇應依據腫瘤的部位、血供及內部結構確定(表3)[54-57]。

表3 晚期胰腺癌介入方法選擇方案

胰頭部腫瘤以影像學引導下，經皮125I粒子植入治療為主，體尾部腫瘤以影像學引導下，經皮射頻、微波為主；腫瘤血供不豐富者，以物理治療為主(圖1)。

在提高患者臨床免疫力的前提下，cTAI應作為首選方法，物理治療是其有效補充，二者可以交互、重復應用[49-58]。

9.1 持續性動脈內灌注化療(cTAI) cTAI 導管留置位置，依據腫瘤的發病部位不同而異，胰頭腫瘤，留置于十二指腸上、下動脈；胰體部腫瘤，留置于胰背動脈、胰橫動脈；胰尾部腫瘤，留置于胰大動脈、交界動脈。化療方案遵照以下原則：首先以腫瘤藥敏實驗報告為依據；其次，缺乏或無病理學診斷時，結合CT、MRI等影像學表現，參考UICC治療經典方案進行。藥物持續灌注時間：非時間依賴性藥物(如吉西他濱等)2 h左右；時間依賴性藥物(如5-FU等)20 h左右[59-61]。

9.2125I粒子植入 首先，明確腫瘤大小、形態、部位、與鄰近臟器解剖關系，確定穿刺路徑；其次，TPS確定具體粒子數目及125I植入部位。治療遵循以下原則：距病灶中心最近、鄰近器官損傷最小、操作簡便。粒子層距和間距依據腫瘤的活性程度及基因檢測結果可以在5～10 mm之間調整，詳見圖1。

除常規介入術前準備外，術前1 d禁食，生長抑素24 h持續靜滴抑制和降低術后繼發胰腺炎的發生率。CT引導下，完成活檢和植入125I粒子，術后CT確認粒子分布是否合乎設計方案，有無缺失或移位，同時明確有無局部血腫及其他器官損害。術后繼續禁食、生長抑素24 h持續靜滴，予以靜脈營養支持及止血治療1～3 d；觀察血壓、腹痛、淀粉酶等變化。

9.3 射頻/微波治療 首先，明確腫瘤大小、形態、部位、鄰近臟器解剖關系；其次，確定用針數量、穿刺路徑；再依據影像學腫瘤大小和內部結構，確定射頻/微波治療的功率和時間。治療遵循以下原則：距病灶中心最近、鄰近器官損傷最小、操作簡便。退針過程中，要適當灼燒封閉針道，以減少針道出血、防止腫瘤種植轉移。其他圍手術處理同粒子植入。

9.4 介入治療策略 晚期胰腺癌患者，cTAI是首選治療手段；其次，cTAI治療后存在以下表現： 腫瘤病灶繼續增大，瘤體不能持續縮小，患者體質不能耐受，應考慮運用125I粒子植入、射頻或微波消融治療。

9.5 粒子、射頻和微波的選擇原則 (1)為了避免損傷胰管、膽管及鄰近十二指腸降段，胰頭部腫瘤多選用125I粒子植入；建議病灶數目同一部位<3個、直徑<5.0 cm或者3個部位、病灶<3.0 cm，基因ROBO3↑/miR-250b↓等以經皮物理治療為主，消融功率增加5%～10%與時間延長10%～15%，粒子植入間距縮小為5～8 mm；(2)體尾部腫瘤，可選用cTAI-125I粒子植入-cTAI模式，或cTAI-射頻/微波消融-cTAI模式；也可選用cTAI-射頻/微波消融后，部分殘余病灶再加用125I粒子植入模式。

10 晚期胰腺癌的介入治療的隨訪與療效監測方法

10.1 臨床療效

10.1.1 一般資料比較 本資料總結6家三級甲等醫院(包括哈醫大腫瘤醫院、山東大學二院、蘭大一附院、貴醫大附院、麗水市中心醫院和同濟十院)在2009年1月-2014年12月的相關資料，符合入組標準610例患者，其中失訪19例，失訪率為3.11%。在入組的患者中男性370例、女性240例，平均年齡(67.24±12.46)歲(28～90歲)，隨機分為對照組(常規靜脈化療)、cTAI組(TAI治療)、cTAI聯合組(TAI治療聯合物理治療，包括原發灶及轉移病灶的粒子、射頻、微波治療)三組。患者治療前一般資料見表4。治療前組間在腫瘤體積、腎功能狀態等方面均衡性良好，其中梗阻性黃疸和腹腔積液存在差異，原因是常規靜脈化療組與TAI治療必須要求肝功能恢復正常或基本正常。

表4 三組患者治療前一般資料比較

10.1.2 三組患者總體生存期分析 統計結果顯示三組患者治療后的總體生存時間(OS)分別為(6.13±5.40)個月、(10.52±8.17)個月和(13.80±8.86)個月，三組間存在明顯的統計學差異(P=0.000，log-rank檢驗)(圖2)。

10.1.3 mRECIST分析 三組間臨床緩解率比較分析，對照組臨床緩解率為17.7%，cTAI組為41.9%，cTAI聯合組為47.5%，三組間總體臨床緩解率差異顯著(χ2檢驗，P=0.000)，進一步組間兩兩對照分析顯示，cTAI組及cTAI聯合組緩解率明顯高于對照組(表5)。

10.1.4 三組間生存率比較 三組間6、12、18個月的生存率比較，cTAI組、cTAI聯合組比對照組表現出顯著優勢(χ2檢驗，P值分別為0.000、0.000、0.001)(表6～8)。

10.2 與國內外同類研究的比較[62-68]

10.2.1 動脈化療與常規化療比較 本研究對照組的OS為(6.13±5.40)個月，其臨床療效與文獻報導基本一致，無統計學差異(χ2檢驗，P>0.05)。本研究中的cTAI組的OS為(10.52±8.17)個月，其臨床療效優于常規化療組，且有統計學差異(χ2檢驗，P<0.05)。

10.2.2 動脈化療聯合物理治療與單純物理治療的比較 美國東部合作腫瘤小組近期的一項回顧性臨床試驗研究提示[37]，晚期胰腺癌單純物理治療的OS為7.1個月，本研究cTAI聯合組的OS為13.8個月，其臨床療效明顯優于文獻報導的單純物理治療的臨床療效(χ2檢驗，P<0.05)。

10.2.3 動脈化療聯合物理治療與常規化療聯合物理治療的比較 本研究cTAI聯合組OS為13.8個月，美國東部合作腫瘤小組常規化療聯合物理治療的OS為9.2個月[37]，動脈化療聯合物理治療組的臨床療效明顯優于文獻報導的常規化療聯合物理治療的臨床療效(χ2檢驗，P<0.05)。

11 小結

綜上所述，對于不能手術切除的晚期胰腺癌患者來說，cTAI、125I粒子植入、射頻和微波消融等介入治療是很好的選擇。根據腫瘤大小、形態、部位、鄰近臟器解剖關系等，選擇一種或多種介入治療方法，可有效提高晚期胰腺癌患者的總體生存期和生存質量。隨著納米技術、基因技術、分子影像學技術及分子介入治療學技術的不斷發展，晚期胰腺癌的療效將進一步提高。

表5 三組間臨床緩解率比較[例 (%)]

表6 6個月三組間生存率比較[例 (%)]

表7 12個月三組間生存率比較[例 (%)]

致謝:

首先感謝國家放射與治療臨床醫學研究中心、中國癌癥研究基金會介入醫學委員會和中國介入醫學與生物技術工程委員會，對本次制定指南的大力支持；感謝中國醫學科學院腫瘤醫院等30家國內三級甲等醫院單位大力協助；感謝54位國內從事胰腺癌介入治療相關方向著名專家的共同撰寫與反復修改，使本指南得到日臻完善；以期規范晚期胰腺癌介入治療的臨床操作與標準，從整體上提高治療水平，改善患者的生活質量、延長生存時間。

執筆者：

李茂全(同濟大學附屬第十人民醫院介入血管外科；同濟大學介入血管研究所)

編寫委員會單位及專家：

中國醫學科學院腫瘤醫院(李肖、李槐)；中國人民解放軍總醫院(魏穎怡、肖越勇)；北京市腫瘤醫院(朱旭)；天津市腫瘤醫院(郭志、于海鵬)；武漢協和醫院(鄭傳勝)；浙江省腫瘤醫院(邵國良)；江蘇省腫瘤醫院(陳世唏)；哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院(劉瑞寶)；中山大學附屬腫瘤醫院(張福君)；四川省腫瘤醫院(許國輝)；云南省腫瘤醫院(黃明)；湖南省人民醫院(向華)；貴州醫科大學附屬醫院(周石)；蘭州大學第一醫院(王文輝)；甘肅省人民醫院(車明)；東南大學附屬中大醫院(滕皋軍、郭金和)；中國醫科大學附屬第一醫院(徐克、鐘紅珊、蘇洪英)；山東大學第二醫院(李玉亮)；珠海市人民醫院(陸驪工、李勇)；合肥市第二人民醫院(殷世武)；昆明醫科大學第二附屬醫院(王家平)；濟寧醫學院附屬醫院(喬元崗)；浙江麗水市中心醫院(紀建松)；蘇州大學附屬第一醫院(倪才方、朱曉黎)；新疆醫科大學第一附屬醫院(任偉新)；中國人民解放軍960醫院(孫鋼)；第二軍醫大學附屬長征醫院(董偉華、肖湘生)；復旦大學附屬中山醫院(王建華、顏志平)；上海交通大學附屬第六人民醫院(程英升)；上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院(王忠敏)；上海交通大學附屬同仁醫院(茅愛武)；第二軍醫大學附屬長海醫院(楊繼金)；同濟大學附屬第十人民醫院(李茂全、曹傳武、呂中偉、韓世龍、潘龍、劉占舉、宋振順、王實、陳駿、倪葉斌、康黎)；學術秘書：曹傳武、李雪。