阿加曲班對急性腦梗死患者Hcy、hs-CRP 及FIB 水平的影響

朱月敏 劉娟 尹航 殷顯德 劉猛 盧雙動 袁亞松 韓建鵬 王姣姣

(1.河北省涿州市醫(yī)院神經內科，河北涿州 072750；2.河北省保定市第二中心醫(yī)院急診內科，河北涿州 072750；3.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院急診科，北京 100038)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是指大腦供血不足引起的腦缺血缺氧進而造成腦組織壞死，是一種嚴重危害人類健康的常見腦血管疾病[1]。隨著人民生活水平的提高，該病患病率呈明顯上升趨勢。ACI 常并發(fā)動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病，具有發(fā)病率高、死亡率高，高復發(fā)傾向等特點，對患者及其家屬生活造成嚴重影響[2]。因此，研發(fā)新的治療藥物對于提高ACI 患者存活率和改善預后具有重要意義。

阿加曲班是一種新型直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點，能有選擇、可逆地與凝血酶催化活性位點結合，不依賴體內抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶。可抑制凝血酶介導的內皮素-1 的釋放，促進血管內皮恢復，增加缺血部位的腦血流量，縮小缺血半暗帶，促進神經功能恢復[3]。2004 年ARGIS-1 研究結果證實阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。2012 年Stroke 雜志指出阿加曲班和靜脈注射tPA 聯(lián)合治療對中度神經功能缺損的患者是安全的，并且比單獨應用tPA 效果更加顯著[5]。探討阿加曲班對ACI 患者的影響，為治療ACI 提供更多選擇。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2016 年4 月至2018 年4 月收治的急性腦梗死患者72 例。其中，男性40 例，女性32 例，平均年齡(62.3±16.7)歲。按照入院順序將患者分成兩組：阿加曲班治療組（研究組）及常規(guī)治療組（對照組），每組各36 例。兩組患者在年齡、性別、病情嚴重程度、并發(fā)疾病等方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。該項研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 入選和排除標準

入選標準：18～80 歲腦梗死患者；符合臨床診斷標準并經頭部CT 或者MRI 證實；伴有肢體運動障礙；無精神和意識障礙。排除標準：發(fā)病前有嚴重感染及出血傾向者；對阿加曲班過敏者；合并肺栓塞、心肌梗死者；嚴重肝腎功能衰竭患者；長期應用激素患者；惡性腫瘤或預計生存期不到3 個月者，近期手術者；妊娠、哺乳期患者。

1.3 治療方法

對照組患者入院后進行調節(jié)水電解質平衡、控制血壓及血糖和降脂常規(guī)治療，給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣和丹參川芎嗪注射液等藥物。研究組患者在常規(guī)治療的基礎上增加阿加曲班治療。第1、2 天，將60mg 阿加曲班注射液加到500mL生理鹽水中，用輸注泵靜脈滴注24h；第3、4、5 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內完成泵注，2 次/d；第6、7、8、9、10 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內完成泵注，1 次/d。阿加曲班治療共用10d，常規(guī)治療共用28d，在治療完畢后再進行療效評價。

1.4 評定指標

（1）神經功能缺損評分。根據美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分標準對神經功能缺損進行評分。分別評定治療前和治療后患者的神經功能缺損程度。（2）Hcy、hs-CRP 及Fib 水平檢測。在治療前及治療后采集患者清晨空腹時肘靜脈血8mL，分為兩管各4mL。一管含有分離膠，另一管含枸櫞酸鈉抗凝溶液，3000r/m 離心10min，分離血清或血漿并于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩＿\用循環(huán)酶法檢測血清Hcy 水平，所用儀器是日立7600 全自動化生化分析儀。所用試劑盒來自四川邁克生物有限公司。運用乳膠比濁法檢測血清hs-CRP 水平，檢測儀器日立7600 全自動化生化分析儀，試劑來源于西班牙Biosystems S.A.。采用RAC-100 全自動凝血儀檢測血漿Fib 水平，試劑購自長島生物有限公司。所有操作均是參考試劑盒說明書嚴格執(zhí)行。

1.5 療效判定標準

基本治愈：NIHSS 評分降低≥90%；顯著進步：45%＜NIHSS 評分降低＜90%；進步：18%＜NIHSS 評分降低≤45%；無變化：NIHSS 評分降低≤18%。總有效率=（基本治愈數+顯著進步數+進步數）/總患者數×100%。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析。計數資料采用頻數和率表示，組間比較采用PearsonX2檢驗。計量資料用均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 表示差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

阿加曲班治療組總有效率為91.67%，高于對照組的72.2%，差異具有統(tǒng)計學意義（X2=6.400，P=0.024），見表1。

2.2 兩組治療前后神經功能缺損評分比較

兩組患者治療前的神經功能缺損評分比較的差異無顯著性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的神經功能缺損評分均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者的神經功能缺損評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床治療效果比較

表2 兩組患者治療前后神經功能缺損評分比較（）

表2 兩組患者治療前后神經功能缺損評分比較（）

注：與本組治療前比較，***P＜0.001；與對照組治療后比較，###P＜0.001。

2.3 兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較

治療前，對照組和阿加曲班治療組患者的血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清Hcy、hs-CRP和血漿Fib 水平均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

3 討論

腦梗死發(fā)病率約為100～200 人/10 萬人，其中10%～14%的患者年齡在18～45 歲之間。ACI是由大腦供血的血管阻塞引起的，可通過計算機斷層掃描(CT)血管造影和磁共振血管造影(MRI)無創(chuàng)檢測[6,7]。ACI 在中國老年人中發(fā)病率較高，若未及時有效治療，預后較差，并且患者身體健康和生活質量也會受到嚴重的影響。研究證實該病發(fā)生與脂質沉積和炎癥反應密切相關[8,9]。

溶栓、抗凝是治療腦梗死的常規(guī)方法，但神經功能損傷和復發(fā)問題仍是神經內科當前主要研究問題。2004 年ARGIS-1 研究結果證實阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。在美國進行的一項應用阿加曲班聯(lián)合其他藥物治療近端顱內動脈閉塞的腦梗死患者的研究顯示，應用阿加曲班具有很好的治療效果和安全性[10]。國內研究結果顯示其在大動脈狹窄及后循環(huán)梗死中，效果明顯，無明顯嚴重不良反應[11]。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，阿加曲班治療組的總有效率明顯增加。目前，國際上已提出許多神經系統(tǒng)缺陷評分方法，其中NIHSS 評分是腦卒中患者神經功能評估量表之一，能有效反映患者神經功能缺損，準確判斷預后[12]。因此，NIHSS 已被廣泛用于ACI 患者的神經功能評分[13,14]。研究結果顯示阿加曲班治療后，ACI 患者神經功能缺損評分明顯降低，并且顯著低于對照組。以上研究結果表明阿加曲班可有效治療ACI。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是半胱氨酸同系物，是一種含硫氨基酸，可循環(huán)轉化為蛋氨酸，也可轉化為磷酸嘧啶-5 所需要的半胱氨酸[15,16]。Hcy 在ACI 患者中呈高表達[17]，血清Hcy 濃度升高可損傷血管內皮細胞功能，導致血栓形成[18,19]。急性期反應蛋白能加速炎癥介質的釋放，激活免疫系統(tǒng)，與損傷程度密切相關，可作為評價ACI 起始發(fā)育的重要生物標志物。C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種用于臨床評估炎癥反應的常見急性期反應蛋白[20,21]；超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)的測定方法更精確、更敏感，其已成為心血管疾病最強有力的預測風險因子之一。纖維蛋白(fibrinogen,Fib)是一種凝血因子，也是肝臟產生的急性期反應蛋白，參與凝血[22]。Fib 濃度越高，全血粘度越高，加速血小板聚集和血栓形成，從而惡化腦梗死[23]。基于Hcy、hs-CRP和Fib 是監(jiān)測急性腦梗死患者的重要生化指標，研究探討了阿加曲班治療對ACI 患者Hcy、hs-CRP和Fib 水平的影響。結果顯示，對照組和阿加曲班組治療后患者的血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均發(fā)生明顯降低，且阿加曲班治療組患者血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度更低。提示阿加曲班對ACI 患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平抑制作用優(yōu)于對照組藥物。

總之，阿加曲班對ACI 患者的治療作用機制可能與其調節(jié)血管內皮細胞功能、炎癥和抗凝有關。阿加曲班治療ACI 可提升總有效率，降低ACI 患者神經功能缺損評分以及血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度。然而阿加曲班通過何種具體分子機制影響ACI 的發(fā)生發(fā)展仍需要進一步深入探討。