VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細胞肺癌的關系的研究進展

孫思齊，韓建國

【摘要】大多數非小細胞肺癌患者在最初診斷時由于晚期和/或合并癥而無法手術治療，抗腫瘤血管生成治療是其治療的一項重要組成部分，但臨床病程和治療結果有很大的個體差異，需要相關的預后和預測標記物來指導治療。VEGFA/VEGFR2介導的信號傳導通路是腫瘤血管生成的關鍵環節，本文通過對相關文獻的總結，就VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細胞肺癌的關系的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】非小細胞肺癌;VEGFA;VEGFR2;基因表達;基因多態性

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.261

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率均列第一位的惡性腫瘤，2019年度我國肺癌年度發病人數高達78.4萬人，其發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位，其中非小細胞肺癌患者占比很高，許多患者發病時即處于晚期，很多研究提示，血管生成是腫瘤的生長、增殖以及發生轉移的關鍵[1]，血管內皮生長因子及其受體家族是血管生成的主要參與者，血管內皮生長因子（VEGF），屬于促血管生成基因，其家族成員包括以下八種：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PLGF及EG-VEGF。其中，VEGFA是其中最重要的血管刺激因子，雖然VEGF-A配體與VEGFR1和VEGFR2結合，但它們主要通過VEGFR2發出信號[2]，其在腫瘤血管網絡的形成中發揮至關重要的作用。本文就VEGFA以及VEGFR-2與晚期非小細胞肺癌的關系的進展做一綜述。

1? VEGFA及VEGFR-1、VEGFR-2的結構與功能

1.1 VEGFA概述

VEGFA基因位于染色體6p21.3，全長28kb，編碼區域包含8個外顯子，其被7個內含子所分隔[3]，由于單個基因的選擇性剪接，人VEGF-A至少有九種亞型：VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189和VEGF206[4]。其大小在121個到206個氨基酸之間。所有的VEGF-A亞型都能與VEGFR-2結合繼而發揮作用[5]。該基因在包括肺、心、腎、肝、腦、子宮、卵巢、垂體、腎上腺、皮膚、胃黏膜等許多正常組織器官以及腎、乳腺、結腸、食管、胃、肝細胞、卵巢和肺癌等腫瘤細胞中均有表達[6]。

1.2 VEGFR-2概述

VEGFR-2（又稱KDR）位于染色體4q11-q12區域，包含26個外顯子和25個內含子，它是200-230 kDa的高親和力受體，KDR表達于大多數血管內皮細胞的細胞表面，可與VEGF-A、VEGF-E、VEGF-C和VEGF-D結合。其中VEGF-A與VEGFR-2的相互作用是激活和維持血管生成的主要途徑。

1.3 VEGFA與VEGFR2結合發揮促進血管生成作用

VEGFR2存在七個胞外區和一個具有酪氨酸激酶活性的胞內區。第二和第三個胞外結構域負責配體結合，而第四至第七個結構域負責受體的二聚化，VEGFA與其結合后，VEGFR2通過二聚化與酪氨酸激酶的激活，促進受體自身磷酸化，以及隨后的信號轉導。通過一系列信號通路參與腫瘤進展的許多步驟：血管增殖、細胞增殖、細胞存活和遷移[7]。

2? ?VEGFA及VEGFR2與肺癌的關系研究進展

2.1 VEGFA、VEGFR2表達水平與非小細胞肺癌的關系

2019年，一項納入64例非小細胞肺癌患者與健康人群的對照，在標準抗腫瘤治療前檢測血清VEGF水平的臨床研究，顯示出肺鱗癌和腺癌患者血清VEGF水平均顯著高于健康對照組[8]。一項對86例Ⅰ—Ⅳ期非小細胞癌患者進行VEGFA mRNA檢測的研究，發現，VEGFA mRNA的升高與NSCLC的晚期臨床分期、腺癌組織學密切相關。VEGFA mRNA過量表達的非小細胞肺癌患者的生存率要低于VEGFA mRNA表達水平較低的患者。其表達水平是影響非小細胞肺癌預后的不良因素[3]。一項共納入583例分為四組獨立隊列、來自不同機構、不民族的肺癌患者，關于其VEGFA、VEGFR1、VEGFR2 mRNA單獨或聯合表達對肺癌的預測作用的研究，顯示出VEGFA的過表達與肺癌患者較短的生存期有關，VEGFA、VEGFR1、VEGFR2的聯合表達較單獨表達相比有更差的預后[9]。

2.2? VEGFA、VEGFR2基因多態性與肺癌關系

一項檢測300例肺癌患者與300例健康人群的VEGF基因-2578C/A多態性位點基因型和等位基因頻率分布的研究顯示，VEGFA-2578C/A位點中的VEGFA-2578 A等位基因型能夠增高肺癌尤其是肺鱗狀細胞癌的發病風險[10];一項納入124例接受化放療的高加索非小細胞肺癌患者的研究針對三種潛在功能性VEGFA變異體[-460 T > C （rs833061），-634 G > C （rs2010963）和+936 C > T （rs3025039）]進行了基因分型，并對其單倍型進行了評估，結果顯示血管內皮生長因子-460 C基因型可能與放化療后非小細胞肺癌患者更好的生存率有關[1]。一項納入148例接受貝伐珠單抗聯合化療的IIIB-IV期非小細胞肺癌患者的、關于VEGFR2多態性對貝伐珠單抗聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者療效的研究顯示，VEGFR2 基因的889C > T位點可降低貝伐珠單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC患者的效果[11]。

3? 小結與展望

很多非小細胞肺癌患者在就診時已經錯過了手術治療的時機，抗腫瘤血管生成治療，VEGFA/VEGFR2介導的信號傳導通路是其發揮作用的關鍵環節，新的腫瘤血管生成不僅影響非小細胞肺癌的進展，還影響其臨床行為，通過既往的各項研究，我們可以發現VEGFA及其主要受體VEGFR2與非小細胞肺癌存在著種種聯系，其中既包括了VEGFA、VEGFR2基因的表達水平及基因多態性與非小細胞肺癌患者生存預后的關系，也包括了兩者分別對化療放療療效預測方面的影響。但這方面研究還存在著諸如納入病例少、對亞洲人群分層分析較少、檢測不便等方面的不足，無法充分便捷有效地起到預測作用，隨著臨床研究的不斷深入以及NGS等測序技術的發展，在未來會有更合理全面的預測標記物以及更便捷的檢測方法應用于臨床，指導我們對于疾病預后的判斷以及對于抗腫瘤治療療效的預測。

參考文獻：

[1]GUAN X， YIN M， WEI Q， et al. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene and survival in locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy [J]. BMC Cancer， 2010， 10（431.

[2]PEACH C J， MIGNONE V W， ARRUDA M A， et al. Molecular Pharmacology of VEGF-A Isoforms： Binding and Signalling at VEGFR2 [J]. Int J Mol Sci， 2018， 19（4）：

[3]NAIKOO N A， RASOOL R， SHAH S， et al. Upregulation of vascular endothelial growth factor （VEGF）， its role in progression and prognosis of non-small cell lung carcinoma [J]. Cancer Genet， 2017， 216-217（67-73.

[4]SULLIVAN L A， BREKKEN R A. The VEGF family in cancer and antibody-based strategies for their inhibition [J]. MAbs， 2010， 2（2）： 165-75.

[5]VILLARUZ L C， SOCINSKI M A. The role of anti-angiogenesis in non-small-cell lung cancer： an update [J]. Curr Oncol Rep， 2015， 17（6）： 26.

[6]FONTANINI G， BOLDRINI L， CHINè S， et al. Expression of vascular endothelial growth factor mRNA in non-small-cell lung carcinomas [J]. Br J Cancer， 1999， 79（2）： 363-9.

[7]DE MELLO R A， COSTA B M， REIS R M， et al. Insights into angiogenesis in non-small cell lung cancer： molecular mechanisms， polymorphic genes， and targeted therapies [J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov， 2012， 7（1）： 118-31.

[8]KESKIN S， KUTLUK A C， TAS F. Prognostic and Predictive Role of Angiogenic Markers in Non- Small Cell Lung Cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2019， 20（3）： 733-6.

[9]ZHANG S D， MCCRUDDEN C M， KWOK H F. Prognostic significance of combining VEGFA， FLT1 and KDR mRNA expression in lung cancer [J]. Oncol Lett， 2015， 10（3）： 1893-901.

[10] 王濤，王偉，曾輝， et al. VEGF基因多態性與非小細胞肺癌發病風險的相關性研究 [J].中國現代醫學雜志， 2014， 24（7）： 11-4.

[11] 樊慧杰，袁靜，吳晶晶， et al. VEGFR2多態性對貝伐珠單抗聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者效果及安全性的影響 [J].中華醫學雜志， 2019， 99（2）： 99-104.

*通訊作者：韓建國，赤峰市醫院。