藥物臨床試驗管理規范與醫學倫理

曾繁典

(華中科技大學同濟醫學院，武漢 430030)

我國新版《藥物臨床試驗質量管理規范》(good clinical practice，GCP)于2020年7月1日起正式實施。新版GCP總體框架和章節內容較2003年版《藥物臨床試驗管理規范》作了較大幅度調整和內容增補，更富針對性、規范性和指導力，將對我國醫藥衛生事業的發展產生巨大影響。筆者在本文討論新版GCP修訂基礎、核心內涵及醫學倫理要素。

1 新版GCP修訂基礎

新版GCP的修訂以我國近30年開展藥品臨床試驗所獲寶貴經驗為基礎進行。2003年版《藥物臨床試驗質量管理規范》的實施，指導了我國藥物臨床試驗及管理取得明顯進步。此間，我國各地醫療機構申辦組建藥物臨床試驗機構及醫學倫理審查委員會，獲批組建的藥物臨床試驗機構及倫理審查委員會先后制定了各自的工作章程及各類標準操作規程，國家藥品監管部門陸續頒布各項臨床試驗指導原則，我國藥物臨床試驗事業得到發展，鍛煉了藥品研發申辦者和廣大臨床試驗研究人員，完成了一大批藥物臨床試驗項目，也積累了豐富的藥物臨床試驗經驗與教訓，這些都成為我國修訂新版GCP的實踐基礎。

1.1國內外臨床試驗過程中積累的教訓使GCP更新顯得尤為緊迫

1.1.1藥物臨床試驗實施過程中的不端行為，損害臨床試驗質量，引起社會廣泛關注 2015年原國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告(2015年117號)》，自查核查工作開展兩年后，原國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心公布對涉及品種臨床試驗數據核查階段性報告(2015年7月至2017年6月)。報告指出，自查核查的2033個藥品注冊申請中，申請人主動撤回1316個(占64.73%)；已核查的313個藥品注冊申請項目中，38個注冊申請項目數據涉嫌造假(其中30個注冊申請不予批準)，國家監管部門對其中涉嫌數據造假的11個臨床試驗機構及合同研究組織予以立案調查。核查發現的問題歸納起來主要是臨床試驗部分數據失真和實施過程的規范性、完整性存在缺陷兩大類。此次臨床試驗數據自查核查結果表明，我國藥物臨床試驗相關各方的科學素質亟待提高，臨床試驗管理規范急待進一步加強[1]。我國嚴肅處理臨床試驗不端行為的監管工作受到國際輿論高度關注[2]。

1.1.2國際藥物臨床試驗相關問題的教訓深刻 國際醫藥學術界高度重視杜絕各類以人體為對象的臨床研究中的不端行為。美國食品藥物管理局(FDA)曾多次開展對臨床試驗項目的監督檢查，以確保藥物臨床試驗符合藥品監督管理和倫理規范。其中對2006年10月1日至2015年9月30日期間的臨床試驗項目進行橫斷面分析。分析檢查涉及國內6375項，發現其中360項有重大違規行為(significant regulatory violations)，194項收到相關監管通知(published regulatory actions)[3]。有作者試圖研究臨床試驗中學術不端行為的發生頻度(prevalence)及影響因素，將突出的8件臨床試驗不端行為案例列表說明，其中包括由Roger Poisson主持的多中心乳腺癌試驗存在重要臨床數據的偽造。作者強調需要對藥物臨床試驗中不端行為的普遍性、影響因素和防范策略進行更嚴格的研究[4]。

2012年，英國醫學雜志出版集團(BMJ)和出版倫理委員會(Committee on Publication Ethics，COPE)聯合舉辦有著名學術期刊(《Nature》《Science》)、大學、研究機構及學術團體參與的學術會議。大會發表共識(consensus statement)強調[5]，必須建立調查研究行為不端的有效機制，以弘揚優良學術風氣。會議強調研究人員無論有意與否，所作的不符合倫理和科學規范的行為，包括捏造、篡改試驗內容、掩飾或不當更改數據和圖像、剽竊、誤導性報告、出版冗長無新意論文、添加無貢獻者署名、由他人代筆(ghost authorship)、不披露資金來源或利益沖突、謊報資助者的參與以及不遵循倫理要求的行為(如未獲受試者知情同意等)均屬研究不端行為。這類行為不僅損害科學信譽、浪費科研資源，并可能造成對患者和公眾的傷害。研究人員要對自身研究行為負責，研究人員所在機構亦負有直接責任，項目資助方則應對相應研究機構承擔監管責任。共識強調對研究不端行為的指控均應作相應調查，結果應向英國科學誠信辦公室(UK Research Integrity Office,UKRIO)等國家監督機構報告[5]。

這些事實充分表明，保證藥物臨床試驗符合科學和倫理規范，杜絕臨床試驗中的不端行為是全球醫藥界的共同責任。

1.2深化藥品醫療器械審評審批制度改革，促進GCP的修訂 2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，這是深化藥品醫療器械審評審批制度改革的綱領性文件，對我國醫藥產業創新發展具有里程碑意義。此綱領性文件第一條即改革臨床試驗管理，其中涉及臨床試驗機構資格認定實行備案管理、支持臨床試驗機構和人員開展臨床試驗、完善倫理委員會機制、提高倫理審查效率、優化臨床試驗審批程序、建立完善注冊申請人與審評機構的溝通交流機制、接受境外臨床試驗數據、支持拓展性臨床試驗及嚴肅查處數據造假行為等八個重要問題。這為修訂GCP提供了明確的政策指引。在涉及提升改革技術支撐能力方面，強調積極參與國際規則和標準的制定、修訂，推動逐步實現審評、檢查、檢驗標準和結果國際共享。在國家政策指引下，我國國家藥品監督管理局于2018 年 6 月成為國際人用藥品技術要求協調理事會(International Council of Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)管理委員會成員。我國將在ICH各項工作中發揮積極作用，我國專家將參與制訂ICH指導原則，國家藥品監管部門、制藥企業和研發機構將逐步實施ICH相關指導原則和技術標準，這是我國醫藥業參入國際化進程的重要步驟。《ICH E6：GCP》成為我國修訂GCP的重要參考文件。

2 新版GCP的實施要點

2.1新版GCP適用范圍 新版GCP總則強調本規范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗。同時強調藥物臨床試驗的相關活動均應遵守本規范。這意味以人體為研究對象的各類臨床試驗都應接受GCP規范指導，這對保障各類以人體為研究對象的臨床試驗數據和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全有重要意義，有利于糾正以往以研究者發起的各類臨床試驗無章可循的困難局面，有利于規范各類臨床試驗，推動醫藥科學進步。

2.2保護受試者的權益和安全是進行臨床試驗考慮的首要因素 新版GCP總則規定，藥物臨床試驗應當符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求，受試者的權益和安全是考慮的首要因素，優先于對科學和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施。新版GCP將涉及倫理委員會內容獨立成章，明確倫理委員會組成和運行程序、倫理審查的各類文件、審查意見的形成、倫理委員會應建立的書面文件及應保留審查的全部記錄。據此，倫理委員會的運作及藥物臨床試驗項目的倫理審查都有了明晰的規范指引。

2.3新版GCP明確新藥臨床試驗申辦者承擔臨床試驗的主體責任 新版GCP以28項條款對申辦者的責任作出規定，申辦者保護受試者的權益和安全及臨床試驗結果真實、可靠，為其組織臨床試驗的基本考慮。申辦者應基于臨床試驗風險進行質量管理，建立相應的質量管理體系(quality management system，QMS)，落實承擔臨床試驗質量管理的主體責任。要求申辦者與研究者和臨床試驗機構等所有參加單位簽訂合同，在合同中明確各方職責。申辦者可委托合同研究組織(contract research organization,CRO)承擔臨床試驗部分或全部任務，選用有資質的生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生參與試驗，并指定有能力的醫學專家及時對臨床試驗的相關醫學問題進行咨詢。申辦者可建立獨立的數據監查委員會，定期評價臨床試驗進展。在這里，GCP強調申辦方在組織參與臨床試驗各方之間都需簽訂工作合同，各方誠信守約，相互交流，專業人做專業事，為著同一目的，發揮密切配合的協作精神。只有如此，申辦者才可能真正承擔起臨床試驗的主體責任。

2.4研究者是開展藥物臨床試驗的執行主體 藥物臨床試驗以人為對象進行，專業性極強，研究者在試驗中是主要執行者。新版GCP涉及研究者規定條款達13條，其中規定研究者和臨床試驗機構必須具備相應資格，具有滿足開展臨床試驗必備工作條件。研究者具有在臨床試驗機構的執業資格、具備從事臨床試驗所需的專業知識、培訓經歷和研究能力、能根據申辦者、倫理委員會和藥品監管部門的要求提供最新工作履歷和相關資格文件；研究者必須熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊以及試驗藥物相關資料信息，熟悉并遵守GCP和臨床試驗相關法律法規；研究者和臨床試驗機構授權其他個人或單位承擔臨床試驗相關職責和功能，應確保其具備相應資質；應當建立完整工作程序以確保其執行臨床試驗相關職責和功能，產生可靠的研究數據。授權臨床試驗機構以外的單位承擔試驗相關職責和功能均應獲得申辦者同意，并保存由研究者簽署的職責分工授權表。這些規定明確了研究者的資質、責任，這是為科學規范完成臨床試驗的重要基礎。

新版GCP要求研究者在臨床試驗過程中根據受試者的情況給予適當的醫療處理，承擔與臨床試驗有關的醫學決策責任。在臨床試驗和隨訪期間，對于受試者出現的與試驗相關的不良事件，都應得到妥善醫療處理，并將相關情況如實告知受試者。受試者存在合并疾病需要治療時，應告知受試者，并關注可能干擾臨床試驗結果或受試者安全的合并用藥；受試者可自由退出臨床試驗，應在尊重受試者個人權利的條件下，盡量了解其退出理由。在臨床試驗過程中，研究者應適時與倫理委員會保持溝通，以充分維護受試者權益。可見在臨床試驗中醫生承擔研究者職責，但其治病救人的根本責任未變。

2.5藥物臨床試驗的核心技術文件—研究者手冊及試驗方案 新版GCP規定，《研究者手冊》由申辦者提供，其內容包含試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床研究資料和數據。研究者手冊旨在幫助研究者和參與試驗其他人員更好地理解臨床試驗方案，如試驗用藥適應證的確定、用藥方案、主要和次要療效指標以及安全性觀察和監測內容等。

研究者手冊的核心內容是申辦者根據試驗藥物化學和藥學的系統研究結果作出該試驗藥物具備成藥性的依據。通過對試驗藥物一般藥理學研究和主要藥效學研究，認識試驗藥物對機體各主要系統的影響及藥物作用的靶器官和靶效應，據此確定試驗藥物的臨床適應證，并預期其臨床應用價值；臨床前系統毒理研究則為申辦者提供在不同劑量下藥物的毒理學特征、安全劑量范圍和治療指數，構成評價試驗藥物預期效益大于風險的依據；臨床前藥動學研究揭示試驗藥物在機體內的吸收、分布、代謝和消除規律，為制定臨床用藥方案提供根據。上述信息正是藥品監管部門批準試驗藥物進入臨床試驗的科學根據。研究者掌握這些信息有助于依據醫學專業知識與申辦者討論和完善臨床試驗相關方案。

有些試驗藥物已在其他國家或地區上市，應說明該藥品已上市或已獲批準上市的主要國家和地區。其上市藥品說明書可替代研究者手冊的部分相關內容，向研究者提供該藥品在其他地區臨床試驗相關信息，包括在上市使用中獲得的有關處方、劑量、療程、給藥途徑、臨床效應和不良反應等數據，有重要參考價值。

臨床試驗方案由申辦者提供，內容包括試驗藥物基本信息、相關背景資料、試驗目的、試驗設計與實施方式等。方案制定遵循保護受試者權益安全，保證試驗結果可靠的原則，應經申辦者和研究者充分協商確定、并經倫理委員會審查同意后方可實施，這是開展臨床試驗必須遵循的工作程序。研究者在啟動臨床試驗前或試驗期間都要確保所有參與人員充分了解試驗方案及試驗用藥，確保試驗按方案實施，數據采集真實完整和準確可靠，避免違背方案事件的發生。

合理設計的試驗方案是保護受試者權益和獲取高質量數據的關鍵。方案設計過于繁雜、內容表述不準確、病例觀察表(case report form,CRF)數據量過于龐大，可能導致收集系統產生誤差，直接影響試驗數據質量。這就是臨床試驗質量源于設計(quality by design，QBD)的具體體現。

2.6質量管理體系覆蓋臨床試驗全過程 新版GCP強調，臨床試驗的質量管理體系(quality manage system,QMS)由申辦者負責建立，旨在保護受試者、保證試驗結果可靠及試驗全過程遵守相關法律法規。

QMS通過實施質量保證(quality assurance，QA)和質量控制(quality control，QC)發揮管理功能。QA指臨床試驗中所實施的系統性措施，如臨床試驗各環節制定相關標準操作規程(standard operating procedure，SOP)以保證臨床試驗的實施和數據的生成、記錄和報告均遵守方案和相關法規；建立獨立數據監查委員會(independent data-monitoring committee，IDMC)以定期評價臨床試驗進展情況。QC則指QMS中為確證臨床試驗所有相關活動符合質量要求而實施的具體管理措施，如申辦者組織的監查(monitoring)和稽查(audit)、藥品監管部門的檢查(inspection)都是有效措施。應當強調，臨床試驗質量保證，不僅靠外部監督力量，研究者及其團隊認真履行各自職責、自覺執行相關SOP、主動參入和監督數據采集、這是獲得最佳臨床試驗質量的內在保證。

3 醫學倫理和倫理審查

新版GCP強調藥物臨床試驗應符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求，強調受試者權益和安全應優先于對科學和社會的獲益，是臨床試驗考量的首要因素。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施。為充分體現GCP原則，應特別關注以下問題。

3.1《世界醫學大會赫爾辛基宣言》概括醫學倫理的核心精神 《世界醫學大會赫爾辛基宣言》(以下簡稱宣言)形成于1964年第18屆世界醫學協會聯合大會，是一份包含以人為受試對象的生物醫學研究倫理原則和限制條件的重要國際性文件。誕生至今已56年，其間經過9次大會修訂，現已成為當前國際醫藥學界公認最全面完善的醫學倫理宣言。

《宣言》在一般原則中首先強調，醫生務必以患者的健康作為自已首要關注的問題，醫生在提供醫護服務時應從患者最佳利益出發，這是從事醫藥工作的根本行為準則。據此，醫生將促進和保護患者的健康，包括那些參與醫學研究的患者健康，作為自身責任，決心為承擔這一責任奉獻所有知識和良心。《宣言》從科學角度出發，肯定醫學進步必須以研究為基礎，這些研究必然包含涉及人類受試者的研究。這類研究的基本目的是了解疾病起因、發展和影響，并改進預防、診斷和治療干預措施，即使對當前最佳干預措施亦必須通過研究才能不斷對其安全性、效果、效率、可及性和質量進行評估。醫學研究遵循的倫理標準，是確保對所有人類受試者的尊重，對所有人類受試者健康和權利的保護。若醫學研究目的是為產生新知識，則此目的不能凌駕于受試者個體的權利和利益之上。參與醫學研究的醫生有責任保護受試者的生命、健康、尊嚴、公正、自主決定權、隱私和個人信息。保護受試者的責任必須由醫生或其他衛生保健專業人員承擔，而非受試者本人承擔，他們給予同意承諾時亦應如此。醫生在開展涉及人類受試者的研究時，必須考慮本國倫理、法律、法規所制定的規范、標準以及適用的國際規范。《宣言》所闡述的任何一項對受試者的保護條款，都不能在國內或國際倫理、法律、法規所制定的規范和標準中被削減或刪除。醫學研究應在盡量減少對環境造成損害的情況下進行。涉及人類受試者的醫學研究必須由受過適當倫理和科學培訓，具備相應資質的人員實施。對患者或健康志愿者的研究，必須由能勝任此項研究，且具備相應資質的醫生或衛生保健專業人員負責監督管理。應為那些在醫學研究中未被充分代表的群體提供適當機會，使他們能夠參與相關研究。當醫生將醫學研究與臨床醫療相結合時，只可讓其患者作為受試者參加那些具潛在預防、診斷或治療價值的研究，并有充分依據表明所參與的研究不會對患者健康帶來負面影響。必須確保因參與研究而受傷害的受試者得到適當補償和治療。

3.2新版GCP強調加強倫理委員會建設 新版GCP設專章對倫理委員會的組成、職責和運行程序作了明確規定。在強調倫理委員會職責中還著重指出應特別關注弱勢受試者。新版GCP關于倫理委員會職責中還有對臨床試驗科學性進行審查的要求，在ICH GCP倫理委員會職責中并無此相關規定。這一差異體現我國藥品監管部門及倫理學工作者從我國臨床試驗實際出發作出相應要求。臨床試驗立題依據不充分，或設計方案無法達到預期目的，這類缺乏科學性的試驗，必然不符合倫理要求，不可能通過倫理審查。

新版GCP規定倫理委員會的委員組成及備案管理都應符合衛生健康主管部門的要求。倫理委員會委員均應接受倫理審查培訓，具備審查臨床試驗相關倫理學和科學性等方面問題的能力，倫理委員會按照其制度和標準操作規程履行職責，審查會議應有書面記錄，結論應形成書面文件。投票或者提出審查意見的委員應獨立于被審查臨床試驗項目，不應存在利益沖突。新版GCP對倫理委員會的要求具體明晰，具有高度針對性和可操作性，對建設和提高我國醫學倫理委員會的審查能力有重要指導意義。

3.3審查知情同意書是倫理審查的核心內容之一 新版GCP規定由研究者實施知情同意，所用知情同意書須經倫理委員會審查同意，不得采用強迫、利誘等不正當方式影響受試者參加試驗。知情同意書應采用通俗易懂的語言，以便受試者、監護人理解，當受試者和監護人缺乏閱讀理解能力，應有見證人見證此過程。這些規定體現對受試者的尊重。

新版GCP對知情同意書的內容也有具體規定，但未說明知情同意書的提供者。目前實施臨床試驗項目均由申辦者或其委托CRO撰寫提供知情同意書文件，由研究者提交倫理委員會審查。這類知情同意書在審查中發現問題甚多，如知情同意書中對用藥方法、合并用藥及禁忌表述可能與方案不一致或語意含糊；在受益與風險的表述中可能有意或無意對試驗藥物療效作過高評價或忽略安慰劑對照的潛在風險；將試驗過程中免費使用試驗藥物和接受檢查以及必要的費用補償表述為受試者受益；或欲將出現試驗藥物損傷時的部分治療經費轉移由社會醫療保險支付；有的國際多中心試驗項目的知情同意書，以譯文形式出現，表述方式不符合我國國情或文字過于累贅、英文縮寫單詞過多或詞不達意，難以被我國受試者接受。知情同意書是申辦者、研究者向受試者表達尊重平等，體現臨床試驗公平公正，告知試驗實情的最重要方式。申辦者及研究者都應高度重視文本的規范撰寫，這是倫理審查關注的要點之一。

即使在急性傳染病流行期間開展與傳染病防治相關的藥物臨床試驗，亦應遵守倫理審查的相關規定，采用適合傳染病管控的方式簽署知情同意書，以維護受試者的知情權[7]。在特定條件下擬開展急性傳染病疫苗人體挑戰性試驗(human challenge trial，HCT)，應設定最為嚴格的知情同意制度[8]。

4 結束語

藥物臨床試驗是藥品研發的關鍵性制約環節。規范科學的藥物臨床試驗結果是保證安全有效新藥上市的基礎，也是阻遏無效且具重大風險藥物進入醫藥市場的重要閘口。深信在新版GCP指引下，我國藥物臨床試驗工作必將蓬勃發展，我國成為新藥研發強國的目標定將早日實現。