布托啡諾鎮痛對老年髖關節置換術后譫妄預防作用及對腦損傷相關蛋白的影響

向繼林 姚富 張宇 楊波 稅云華 江雪

術后譫妄(postoperative delirium, POD)是指經歷過外科手術后病人出現的注意力不集中、思維混亂及意識改變[1-2]。盡管POD常可緩解，但越來越多研究證實其與病人生活質量、創傷應激甚至遠期死亡關系密切[3]。目前研究認為，髖關節手術病人POD發生率為4%～53%，遠高于其他類手術[4]；老年病人POD發生率為5%～50%，發生范圍更廣，且影響更嚴重[5]。布托啡諾受體激動劑，具有很強的鎮痛作用，近年來被廣泛用于術后鎮痛和超前鎮痛[6-7]。也有研究證實，布托啡諾鎮痛(0.5～2 mg/次)對減少認知功能障礙具有積極的作用，但同時也有學者持不同意見[8-9]。本研究旨在證實布托啡諾鎮痛對POD的預防作用及對S100-β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的影響。

1 對象和方法

1.1 對象及分組 經醫院倫理委員會批準同意，選取2018年6月至2019年3月期間，我院收治的老年髖關節置換術病人80例作為研究對象，所有病人均知情同意本次研究。病人年齡66～90歲，平均(77.65±4.99)歲。納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)首次行髖關節置換術的病人；(3)美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists, ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級。排除標準：(1)合并嚴重的肝腎功能障礙、心腦血管疾病、抑郁、焦慮、慢性疼痛；(2)MMSE評分≤23分[10]；(3)既往存在精神病史或家族史或術前存在譫妄；(4)病人近期應用過阿片類藥物、抗膽堿能藥物，或者長期酗酒；(5)對布托啡諾過敏或不能耐受者。根據隨機數字表，將所有病人分為2組，每組各40例。對照組男13例，女27例，平均年齡(77.40±5.38)歲，麻醉時間(102.38±15.95)min，手術時間(65.80±17.71)min，術中出血量(101.43±62.12)min；觀察組男16例，女24例，平均年齡(77.90±4.62)歲，麻醉時間(101.38±14.66)min，手術時間(61.53±18.92)min，術中出血量(105.98±63.50)min。2組性別、年齡、麻醉時間、手術時間、術中出血量等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 處理方法 所有病人常規術前禁食8 h，禁飲4 h，病人入手術室后常規監護，給予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液。觀察組病人靜脈給予布托啡諾(酒石酸布托啡諾注射液，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.02 mg/kg，對照組病人靜脈給予同等體積的生理鹽水。本研究采用雙盲法，即研究人員配好藥物后，以代號形式貼于注射器上進行注射。隨后，所有病人進行麻醉誘導：丙泊酚1.5 mg/kg，靜脈推注；舒芬太尼0.5μg/kg，靜脈推注；順式阿曲庫銨0.16 mg/kg，靜脈推注。肌松滿意后，放置喉罩，連接呼吸肌行機械通氣，潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸頻率為12次/min，麻醉誘導完成后，超聲引導下行髂筋膜阻滯并置管進行術后鎮痛(0.2%羅哌卡因)。麻醉維持：七氟醚(1%)、丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·h)，手術結束后，所有病人送入麻醉恢復室。

1.3 觀察指標

1.3.1 POD發生率：術后第1～7天，根據意識模糊評估法(confusion assessment method, CAM)[11]評估病人譫妄情況：(1)急性發病和病情波動性變化；(2)注意力不集中；(3)思維混亂；(4)意識水平的改變。出現特征1+2或特征3或特征4即可診斷為POD，術后第1～7天中，任意時刻發生譫妄均記錄為POD。POD發生例數/總樣本數×100%記為POD發生率。為避免出現診斷懷疑偏倚，本研究選擇對分組情況不知情者作為CAM評價人員。

1.3.2 S100-β蛋白、NSE、GFAP水平檢測：于術前24 h和術后24 h，采用ELISA法測定病人血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。S100-β蛋白檢測試劑盒(CAS#20170839)購于北京雅安達生物技術有限公司， NSE檢測試劑盒(CAS#JL20171056)購于上海江萊生物科技有限公司， GFAP檢測試劑盒(CAS#YM-T1712)購于上海遠慕生物科技有限公司。于清晨抽取病人肘靜脈血10 mL，離心(3000 r/min，半徑為15 cm)10 min，仔細收集上清，嚴格按照試劑盒說明進行操作。

2 結果

2.1 2組POD發生率比較 觀察組POD發生率為10.00%(4/40)，低于對照組的27.50%(11/40)，差異具有統計學意義(χ2=4.021，P=0.045)。

2.2 2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較 2組術前S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。術后2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于術前，但觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較

3 討論

2017年，歐洲麻醉學會發布了《基于循證和專家共識的術后譫妄指南》[12]，指出POD是老年病人發生近遠期死亡的獨立危險因素，目前尚缺乏有效的預防藥物。本研究觀察了布托啡諾對老年髖關節置換術病人POD的預防作用及對S100-β蛋白、NSE和GFAP的影響。

結果顯示，2組在術后1～7 d均有不同比例人數發生了POD，這說明，手術、麻醉可對老年病人POD的發生具有一定影響，與既往研究結果相一致[13]。麻醉前預先給予布托啡諾，顯著降低了POD的發生率。

同時，本研究還觀察了2組血清S100-β蛋白、NSE和GFAP水平，結果顯示，2組手術后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于術前24 h，但觀察組病人手術后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平低于同時期的對照組。既往研究認為，盡管血清S100-β蛋白作為認知障礙外周血特異性標志物，NSE在預測認知障礙敏感性上不甚理想，但二者可在一定程度上反映出神經功能受損程度[14]。正常人群血清中，S100-β蛋白保持一個穩定且較低的水平，當腦損傷發生早期，S100-β蛋白即可被星形膠質細胞和少突膠質細胞大量分泌透過血腦屏障入血，血清中檢測到升高的S100-β蛋白則預示著腦損傷的發生。NSE具有烯醇化酶活性，在體內糖代謝過程中發揮著重要的作用。NSE在正常人群血清中含量極少，但當腦組織受損后，壞死的神經元崩解釋放NSE透過血腦屏障進入血液。血清中NSE含量越高，代表著病人壞死神經元越多，神經受損程度也越嚴重。與S100-β蛋白相似，NSE半衰期稍大于20 h，因此本研究選擇術后24 h作為觀察時間點。GFAP參與了星形膠質細胞(astrocyte, AS)骨架蛋白的形成，是AS特征性標志。正常情況下，GFAP在細胞外的降解和生成是處于動態平衡狀態，外周血中水平穩定，當中樞神經受損時，GFAP可透過血腦屏障釋放至外周血，生成速度和量均大于降解，使血中GFAP呈現高表達狀態。研究認為，GFAP對認知障礙的診斷敏感性較好，且在腦損傷出現24 h內特異性最強[15]。由于神經功能受損和認知障礙均是POD發生的易感因素和誘發因素，因此本研究同時觀察了上述3個指標，結果均提示布托啡諾可降低由手術麻醉引起的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平升高。

綜上所述，麻醉誘導前靜脈給予布托啡諾可降低老年髖關節置換術病人POD的發生率，降低血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平的增幅。