沙庫巴曲纈沙坦鈉對射血分數降低的慢性心力衰竭病人心功能及神經內分泌激素水平的影響

劉春田 王曉娟

CHF是由多種原因導致心肌病變、心臟負荷過度或心臟舒張受限，引起心臟收縮或舒張功能障礙，從而出現的一組由于體循環、肺循環淤血和心排血量降低引起的癥狀和體征[1]。它是心血管疾病病人重要的死亡因素之一，近些年CHF的發病率與死亡率逐年增加，尤其是老年病人[2-4]，病人的預后及生活質量較差。如何提高CHF病人的預后及生活質量一直以來都是臨床工作的重點。沙庫巴曲纈沙坦鈉是抗心力衰竭(心衰)新藥物，它能同時拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶而發揮抗心衰作用，已證實它能降低CHF病人的死亡風險[5]，然而目前鮮有關于該藥對老年CHF病人療效觀察的報道。本研究觀察了沙庫巴曲纈沙坦鈉對射血分數降低的老年CHF病人的心功能及神經內分泌激素的影響，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年6月在西安交通大學第二附屬醫院老年病科住院治療的老年CHF病人48例，隨機分為對照組和觀察組，每組各24例。對照組男14例，女10例，年齡70～85歲，平均(77.4±4.8)歲；觀察組男12例，女12例，年齡70～85歲，平均(78.6±5.3)歲。所有病人均符合CHF的診斷標準[4]。納入標準：年齡≥70歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；LVEF<40%；常規抗心衰治療仍反復發作。排除標準：嚴重肝腎功能衰竭、心源性休克、惡性腫瘤者；對藥物過敏及不能耐受者。

1.2 研究方法 對照組病人予以血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑等常規抗心衰藥物治療。觀察組病人在上述常規治療基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字J20171054)，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為25 mg/次，口服，2次/d，若能耐受1周后逐漸加至100 mg/次，口服維持，2次/d;若病人之前服用ARB或ACEI，需在用藥前停用，其中ACEI需停用36 h進行洗脫以防止其與沙庫巴曲纈沙坦聯合作用導致血管性水腫。2組病人均連續治療3個月，然后評價治療前及治療后2組病人心功能及血漿神經內分泌激素(去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮)水平改變情況。

1.3 觀察指標 (1)心功能指標：6 min步行距離(6MWD)：由同一醫師對2組病人分別測量入院時及3個月后復診時的6MWD；(2)心臟超聲：由同一名經驗豐富的B超醫師采用美國西門子紅杉樹512超聲儀器測量2組病人入院時及3個月后復診時LVEF、左室舒張末期內徑及左心室后壁厚度；(3)神經內分泌激素檢測：采集入院后第2天及3個月后晨空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測血漿去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組年齡、性別、伴發疾病構成比及用藥史比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較(n,%，n=24)

2.2 2組治療前后心功能比較 治療前2組6MWD、LVEF、左室舒張末期內徑及左心室后壁厚度差異均無

統計學意義(P>0.05)，治療后2組6MWD和LVEF均較治療前增加(P<0.05)，且觀察組較對照組更明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。治療后,2組間左室舒張末期內徑及左室后壁厚度差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后心功能指標比較

2.3 2組治療前后血漿神經內分泌激素的比較 治療前2組病人血漿去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組上述激素水平均較治療前下降(P<0.05)，觀察組較對照組下降更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血漿神經內分泌激素水平比較

3 討論

CHF是嚴重威脅全球人類健康的疾病之一，給國家和家庭帶來沉重的經濟負擔[6]。流行病學調查顯示,目前全球有超過6200萬的CHF病人，發達國家發病率大約為1%～2%，發展中國家發病率約為1%～5%[7]，在我國心衰病人估計有420萬，每年大約新發50萬[8]。CHF的發病率隨著年齡增長而升高，研究顯示70歲以上人群中CHF的發病率超過10%[7]。由于老年CHF病人常伴有多種其他疾病，臨床治療上常缺乏有效的手段，預后不佳。

目前心衰治療主要針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經系統及利鈉肽系統，以抑制心室重構，延緩心衰的進展。沙庫巴曲纈沙坦鈉是新型抗心衰藥物，其主要成分沙庫巴曲和纈沙坦按照1∶1摩爾比例配比。纈沙坦可拮抗血管緊張素Ⅱ受體，而沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶。腦啡肽酶對人體許多肽類激素有降解作用，其中包括利鈉肽類[9]。利鈉肽類激素主要有A型利鈉肽(A-type natriuretic peptide，ANP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，其中ANP主要由心房肌細胞合成和分泌，BNP主要由心室肌細胞合成和分泌，二者具有促進排鈉、利尿和舒張血管等作用[10-11]，沙庫巴曲可通過抑制腦啡肽酶減少ANP、BNP降解，增加循環ANP、BNP含量。故沙庫巴曲纈沙坦鈉具有抑制RASS及提高利鈉肽雙重作用[12]。2014年PARADIGM-HF研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉能明顯降低心血管事件導致的死亡及再住院的發生率[5]，另外其他諸多研究也進一步證實它是安全有效的[13-14]。在2015年沙庫巴曲纈沙坦鈉被FDA及歐洲藥監局批準用于射血分數降低的心衰病人的治療。然而目前在老年心衰人群中使用該藥物缺乏足夠的證據，尤其缺乏真實世界的臨床試驗數據[15-16]。本研究結果發現沙庫巴曲纈沙坦鈉能有效改善射血分數降低的老年CHF病人的心功能。

心衰時神經內分泌系統如RASS、交感神經系統會過度激活，產生大量去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等神經內分泌因子，這些因子在心衰發生發展中也發揮關鍵作用[17]。本研究發現，沙庫巴曲纈沙坦鈉可以降低射血分數降低的老年CHF病人血漿中神經內分泌因子水平。日常活動能力也是評價心功能改善的重要指標，本研究選用6MWD指標來評估CHF病人的日常活動能力，結果發現沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后6MWD明顯提高，這與Beltran等[17]研究結果一致。

總之,本研究證實沙庫巴曲纈沙坦能有效改善射血分數降低的老年CHF病人的心功能，還能抑制神經內分泌激素的分泌，從而提高病人的預后及生活質量。