環(huán)磷酰胺聯(lián)合維生素D治療狼瘡性腎炎的效果及對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響*

劉玲 湯艷華 劉炬

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是臨床較為常見(jiàn)的一類全身多臟器受累及的自身免疫性結(jié)締組織病[1-2]。狼瘡性腎炎（LN）則是SLE 引起腎臟損害的主要并發(fā)癥，以血尿、蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，約有30%患者早期會(huì)伴發(fā)腎功能異常，晚期患者因全身免疫異常造成人體多組織臟器損傷，嚴(yán)重者導(dǎo)致患者死亡[3-4]。目前LN 的常規(guī)治療藥物還是以環(huán)磷酰胺為主，環(huán)磷酰胺在治療上可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫作用以達(dá)到控制與LN 相關(guān)炎癥的目的，其治療LN 能取得較好效果，且有研究發(fā)現(xiàn)LN 患者的維生素D 水平較健康人群明顯降低[5-6]。因此，本研究旨在探討環(huán)磷酰胺聯(lián)合維生素D 治療狼瘡性腎炎的效果及對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年9 月-2019 年4 月于本院接受治療的80 例LN 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者明確診斷為SLE，同時(shí)表現(xiàn)出腎臟相關(guān)臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫以及腎功能減退等，實(shí)驗(yàn)室檢查存在24 h 尿蛋白總量持續(xù)≥0.5 g/d 或出現(xiàn)細(xì)胞管型等腎臟損害，腎臟病理活動(dòng)性指標(biāo)提示腎小球細(xì)胞增殖性改變或細(xì)胞性新月體等，即可診斷[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病；（3）自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素或免疫抑制類藥物以及與本研究相關(guān)藥物；（2）合并有血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他類型的免疫系統(tǒng)疾病；（3）連續(xù)透析治療2 周以上者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采用注射用環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023036，規(guī)格：0.8 g）沖擊治療，0.5～1 g/m2，1 次/月，連續(xù)治療6 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療上聯(lián)合使用維生素D 滴劑（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450），規(guī)格：400 IU，口服800 IU/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）腎功能相關(guān)指標(biāo)。采用全自動(dòng)尿液分析儀測(cè)定兩組治療前后的24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）和尿素氮水平（BUN）；采用西門(mén)子Advia1800 全自動(dòng)生化分析儀分析兩組治療前后估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。（2）SLEDAI 評(píng)分。主要對(duì)21 項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，總分≥15 分為重度活動(dòng)，10～14 分為中度活動(dòng)，5～9 分輕度活動(dòng)，0～4 分基本無(wú)活動(dòng)。（3）臨床療效。主要癥狀和體征改善≥70%，24 h Upro≤0.3 g，腎功能恢復(fù)正常為痊愈；主要癥狀和體征改善≥40%，24 h Upro≤1 g，腎功能有所改善為有效；主要癥狀和體征改善＜40%，24 h Upro 未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，腎功能沒(méi)有變化為無(wú)效[8]。總有效=痊愈+有效。（4）兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸反應(yīng)及肺部感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23 例，女17 例；年齡20～59 歲，平均（38.33±5.45）歲。對(duì)照組男22 例，女18 例；年齡19～58 歲，平均（37.21±5.21）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組24 h Upro、BUN 及eGFR 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組24 h Upro 與BUN 均低于對(duì)照組，且eGFR 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后SLEDAI 評(píng)分比較 治療前，兩組SLEDAI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SLEDAI 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.588，P=0.032），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后的SLEDAI評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組患者治療前后的SLEDAI評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組臨床療效比較 例（%）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療過(guò)程中，對(duì)照組發(fā)生2 例胃腸道反應(yīng)，1 例肺部感染；觀察組發(fā)生2 例胃腸反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀均消失。

3 討論

在腎病風(fēng)濕治療領(lǐng)域，LN 是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身免疫性炎癥，也是導(dǎo)致SLE 患者死亡的主要原因之一，其發(fā)生和發(fā)展是免疫調(diào)節(jié)之間相互作用的結(jié)果[9-10]。LN 患者主要臨床表現(xiàn)為血尿、大量蛋白尿以及早期腎功能不全等腎臟損害癥狀。目前臨床針對(duì)LN 患者多建議采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，以改善腎炎癥狀，同時(shí)控制SLE 疾病活動(dòng)度，而腎臟相關(guān)疾病多與維生素D 缺乏密切相關(guān)，因此尋求更有效的治療方式將有助于改善患者預(yù)后[11-12]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，LN 發(fā)病機(jī)制多與細(xì)胞免疫有關(guān)，漿細(xì)胞所產(chǎn)生的多種自身抗體，能跟機(jī)體中自體抗原相結(jié)合，形成的免疫復(fù)合物沉積在腎臟組織，激活補(bǔ)體旁路途徑，使得多種促炎細(xì)胞聚集于腎臟，促炎細(xì)胞所釋放的大量細(xì)胞因子最終導(dǎo)致腎臟的損害[13-14]。環(huán)磷酰胺能夠減少嘌呤的生成，進(jìn)而使淋巴細(xì)胞的增生和分裂受到影響，最終去除免疫復(fù)合物沉積或抑制免疫反應(yīng)，已達(dá)到治療LN 的目的。維生素D 是一種甾體類激素，其受體廣泛分布在多種組織細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T、B 淋巴細(xì)胞上[15-16]。維生素D與受體結(jié)合，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為87.5%高于對(duì)照組的67.5%（P＜0.05），說(shuō)明維生素D 能夠有效提高環(huán)磷酰胺對(duì)LN 患者的臨床療效。

袁毅[18]研究發(fā)現(xiàn)，LN 患者腎臟組織中的內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的自噬體計(jì)數(shù)明顯高于正常健康人，且足細(xì)胞尤其明顯。足細(xì)胞是高度專門(mén)化的上皮細(xì)胞，其裂隙膜是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要部分[19-20]。足細(xì)胞損傷引起的足突消失與蛋白尿發(fā)生有關(guān)。維生素D 能通過(guò)自噬途徑參與自身抗體導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷的修復(fù)過(guò)程，補(bǔ)充維生素D 能減少自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而緩解足細(xì)胞的損傷，防止腎臟受累，進(jìn)而使腎功能得到有效恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組24 h Upro、BUN 及SLEDAI 評(píng)分均低于對(duì)照組，且eGFR 高于對(duì)照組（P＜0.05），提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合維生素D 能有效改善腎臟功能、更有效控制SLE 的疾病活動(dòng)度。

綜上所述，環(huán)磷酰胺聯(lián)合維生素D 能有效改善LN 患者的腎功能，同時(shí)降低SLE 的疾病活動(dòng)度，提高臨床療效，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。