NOBp1表達水平與乳腺癌臨床病理因素及預后相關性

陳革 陳漢雄 侯本新

乳腺癌病因復雜，具有高度異質性，腫瘤臨床特點和分子病理特征呈現高度多樣化，包括Luminal A、Luminal B、ERBB2+、Basal-like多種表型[1]，5年生存率與分子分型、臨床病理分期均有關[2]。目前，相同分子分型、臨床病理分期的乳腺癌病人治療效果、預后差別較大，常規預后指標不能滿足臨床需要。越來越多研究重視基因表達對腫瘤發生及預后的影響。NOBp1是NOB1基因編碼的NIN/RPN結合蛋白1同源物，在降解蛋白質方面發揮重要作用，可促進20S蛋白酶體的成熟，還具有轉錄調節作用，但其在乳腺癌中作用機制尚不清楚[3-4]。本研究觀察乳腺癌組織中NOBp1(NI1/RPN12結合蛋白1)表達水平及其與病人臨床病理因素、預后相關性。

對象與方法

一、對象

2013年4月～2014年4月我院收治的乳腺癌病人90例。病人年齡20～69歲，中位年齡49歲；HER2陽性24例(26.7%)，共14例(15.6%)接受靶向治療。臨床病理特征見表1。90例病人中，NOBp1表達陽性者32例(35.6%)，表達陰性者58例(64.4%)。選取標準：均接受乳腺癌改良根治術；術中病理學檢查確診為浸潤性導管癌；符合手術適應癥；TNM分期符合2003版UICC，均為Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌病人；入院前未接受其他乳腺癌相關治療；行全身檢查未見遠處轉移灶；病人和家屬對研究內容知情且簽訂了書面同意書。將有腫瘤家族史、血緣關系者、男性乳腺癌、哺乳期乳腺癌、正在參與其他研究者、合并其他腫瘤者排除。

二、方法

1.治療方法：入院后均行常規術前檢查，擇期行標準乳腺癌改良根治術，取手術切除的新鮮乳腺癌組織。術后1個月內接受蒽環聯合紫衫方案化療6～8周期。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)陽性乳腺癌病人于化療期間接受曲妥珠單抗治療，連續治療1年。腋窩淋巴結轉移病人行放療治療。雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)或孕激素受體(Progestin Receptor,PR)陽性病人接受內分泌治療。

2.NOBp1表達水平檢測方法：使用免疫組織化學法(IHC)檢測NOBp1表達水平，使用單克隆NOBp1抗體。

3.隨訪：首次入院即開始隨訪，前3年3個月隨訪1次，3年后6個月隨訪1次。隨訪截止日期為2019年10月30日。總生存期(Overall survival，OS)指隨訪期間出現死亡或隨訪截止時間距離初次隨訪時間。

三、統計學方法

使用SPSS 19.0軟件分析數據，NOBp1表達水平與乳腺癌病人臨床病理因素相關性使用χ2檢驗和fisher＇s精確概率法分析，NOBp1表達水平與乳腺癌生存期相關性使用Kaplan-Meier法比較；影響OS預后因素分析使用Cox比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.NOBp1表達水平與乳腺癌病人臨床病理特點相關性：NOBp1表達水平與病人臨床病理特點相關性分析顯示，NOBp1表達與病人淋巴結轉移狀態、腫瘤大小、TNM分期有相關性(P<0.05)，與年齡、月經狀態、分子分型差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 NOBp1表達與病人臨床病理特征相關性(例，%)

2.NOBp1表達水平與病人生存率相關性:截至2019年10月,病人失訪5例，共85例獲得隨訪資料，中位隨訪時間為49個月，OS范圍21～62個月，隨訪中有20例死亡。Kaplan-Meier分析顯示，NOBp1表達陰性組病人OS較NOBp1表達陽性組更長(P=0.003)。見圖1。對影響OS預后因素進行單變量和多變量分析，單變量分析結果顯示，腫瘤大小、淋巴結狀態、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達是影響乳腺癌病人OS的預后因素(P<0.05)；多因素Cox分析顯示，淋巴結狀態、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達是影響乳腺癌病人OS的獨立預后因素(P<0.05)，NOBp1低表達病人的OS更長，是乳腺癌保護因素。見表2、3。

討 論

目前，乳腺癌治療仍存在許多難題，如病人5年生存率仍較低，腫瘤異質性大導致相同治療方式的治療結果相差較大。隨著基因表型、代謝通路在腫瘤發生發展中的深入研究，越來越多科研人員意識到基因表達及代謝通路改變對腫瘤發生及預后的作用。NOB1基因位于染色體16q22.1上，可編碼NOBp1，NOBp1是26S蛋白酶體的一個亞基，在蛋白質降解途徑中起著重要作用[5]。研究顯示，NOBp1可調節顆粒20S蛋白酶體在細胞核中表達情況，促進20S蛋白酶體成熟[6]。也有研究顯示，NOBp1具有轉錄調節劑作用，在細胞周期進程、耐藥性、腫瘤發生進展中充當重要角色[7]。研究顯示，NOBp1可調節乳腺癌的發生，并可以用作潛在治療靶標[8]。Li等[9]研究首次觀察了NOBp1與乳腺癌預后的相關性，結果顯示，相比周圍正常組織，乳腺癌組織中NOBp1表達上調，且NOBp1表達上調的乳腺癌病人死亡率高于NOBp1表達降低病人。

表2 OS影響因素的Cox比例風險模型單因素分析

表3 OS影響因素的Cox比例風險模型多因素分析

本研究探討乳腺癌組織中NOBp1表達水平及其與病人臨床病理因素、預后相關性，結果顯示，NOBp1表達陽性者占35.6%，NOBp1表達與病人淋巴結轉移狀態、腫瘤大小、TNM分期差異有統計學意義，其中NOBp1表達陽性的乳腺癌病人T4、N3、Ⅲ期病人比例高于NOBp1表達陰性的乳腺癌病人，提示NOBp1表達可能與乳腺癌發展有關。預后分析顯示，NOBp1表達陰性組病人OS較NOBp1表達陽性組更長，單變量及多變量COX分析結果均顯示，淋巴結狀態、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達是影響乳腺癌病人OS的預后因素，提示NOBp1表達陽性是乳腺癌預后的危險因素，NOBp1表達升高病人乳腺癌預后不良，與Li等[9]研究結果一致。此外，淋巴結狀態、腫瘤TNM分期、分子分型影響乳腺癌病人預后的因素，與龔晏萱等[10]研究結果一致。

綜上所述，NOBp1表達水平升高病人OS較短，是乳腺癌預后的危險因素，NOBp1表達升高病人乳腺癌預后不良。NOBp1可能為乳腺癌病人提供有效的預后預測指標。