甲狀腺乳頭狀癌術后甲狀旁腺功能減退的預測因素分析

何領 徐鯤 任明 陳德軒 高國宇 孟娣娟

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型，手術治療是其主要的治療手段之一。甲狀旁腺損傷是甲狀腺手術常見的并發癥之一，由于損傷的程度不同，臨床表現差異較大。永久性甲狀旁腺功能減退可影響病人生活質量。甲狀旁腺損傷實驗室檢查主要是血甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)及血鈣水平下降。本研究擬分析PTC術后甲狀旁腺功能減退的預測因素。

對象與方法

一、對象

2016年7月～2019年我院收治的PTC手術的病人588例，其中男性135例，女性453例。年齡17～79歲，中位年齡為44(34，53)歲。入選標準：(1)首次行甲狀腺手術；(2)術后病理檢查證實為PTC；(3)至少行單側中央區淋巴結清掃。排除標準：臨床資料不全。

二、方法

1.手術方式：所有病人手術均由同一診療小組的醫師按同一標準施行，對術前甲狀腺結節穿刺細胞學檢查或術中快速病理證實為PTC病人行單側甲狀腺腺葉及峽部切除或甲狀腺全切除+單側或雙側中央區淋巴結(central lymph node，CLN)清掃術。行甲狀腺全切除的標準為：(1)術前術中病理明確雙側癌；(2)術前超聲檢查高度懷疑雙側癌；(3)癌灶位于甲狀腺峽部；(4)雙側甲狀腺多發結節；(5)合并橋本甲狀腺炎，術中見甲狀腺腫大，質地硬；(6)BRAF VE600陽性；(7)可能需行131I治療者(腫瘤侵犯周圍組織；頸部明顯淋巴結腫大，術前或術中證實淋巴結轉移者)。術前頸側區淋巴結穿刺證實有轉移者，加行治療性頸側區淋巴結清掃術，術前彩超及CT報告考慮頸側區淋巴結轉移者(未穿刺)，如術前溝通病人同意，可行預防性頸側區淋巴結清掃術。

術中甲狀旁腺的保護方法包括：(1)游離甲狀腺之前注射納米碳示蹤劑；(2)處理甲狀腺背側時，仔細辨認甲狀旁腺并盡可能原位保留；(3)清掃中央區淋巴結時，注意保留甲狀旁腺供應血管，同時注意分離辨認胸甲韌帶內可能存在的甲狀旁腺；(4)檢查切除的標本，如發現可疑甲狀旁腺，切取少許送術中快速病理檢查，如病理證實為甲狀旁腺，將甲狀旁腺切碎后移植于同側胸鎖乳突肌內。(5)對于術中或術畢發現保留的甲狀旁腺血運障礙明顯時，應果斷切除該甲狀旁腺，并行自體移植。

2.甲狀旁腺功能減退的判定：暫時性甲狀旁腺功能減退指術后6個月內出現低鈣血癥，血清PTH低于正常值下限。永久性甲狀旁腺功能減退指術后6個月以上低鈣血癥仍不能緩解，血PTH仍未恢復正常。

三、統計學方法

結 果

1.本組588例病人中，發生暫時性甲狀旁腺功能減退240例(40.8%，240/588)，發生永久性甲狀旁腺功能減退5例(0.9%，5/588)。

2.PTC病人術后甲狀旁腺功能減退發生的單因素分析見表1。結果顯示，PTC術后出現甲狀旁腺功能減退病人中合并結節性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵、甲狀腺全切除、雙側中央區淋巴結(CLN)清掃比例高于正常PTH組(P<0.05)。性別、年齡、體質指數(BMI)、是否合并HT及是否微小癌比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3.PTC病人術后甲狀旁腺功能減退的多因素分析見表2。根據表1結果，采用多因素Logistic回歸分析PTC病人術后甲狀旁腺功能減退的預測因素。結果顯示，合并結節性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵在PTC病人術后發生甲狀旁腺功能減退的風險明顯增加(OR值分別為2.196、3.071、1.554；P值分別為<0.001、<0.001、0.030)，可作為術前預測因素。對手術方式進行多因素Logistic回歸分析結果顯示，甲狀腺全切除是甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素(OR值：3.630；P值：<0.05)，見表3。

表1 PTC術后甲狀旁腺功能減退單因素分析(例)

表2 PTC術后甲狀旁腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

表3 PTC術后甲狀旁腺功能減退發生的手術方式的多因素Logistic分析

討 論

甲狀旁腺位于甲狀腺背側，其數量、位置變異較多，甲狀旁腺與周圍脂肪滴、淋巴結、迷走胸腺及異位甲狀腺組織易混淆[1]，導致甲狀腺手術中甲狀旁腺的損傷率高居不下。有研究顯示，甲狀腺手術后暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退發生率分別為6.9%～46.0%和1.1%～35.5%[2-6]。本研究中術后甲狀旁腺功能減退總發生率為40.8%(240/588)，其中永久性甲狀旁腺功能減退為0.9%(5/588)，結果的差異可能與判斷甲狀旁腺功能減退的標準不同、手術方式不同以及不同的醫療團隊的具體手術操作有關。

PTC病人術后甲狀旁腺功能減退與手術方式關系密切，理論上手術范圍越大發生甲狀旁腺功能減退的風險越高。甲狀腺全切除及CLN清掃是甲狀旁腺損傷的危險因素[7-9]。我們的研究顯示，甲狀腺全切除術后發生甲狀旁腺功能減退風險高于行單側甲狀腺+峽部切除者，而行雙側CLN清掃者術后發生甲狀旁腺功能減退亦明顯高于行單側中央區淋巴結清掃者。但多因素分析結果顯示，甲狀腺全切除是甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素，而是否行雙側CLN清掃不是術后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素。分析原因可能是：甲狀腺切除后，術野清晰，對切除甲狀腺過程中保留的甲狀旁腺可以更從容地加以保護。

有研究表明，男性、年齡≥45歲是甲狀腺癌術后甲狀旁腺損傷的獨立危險因素[10]。而另一項研究認為，暫時性甲狀旁腺功能減退多見于女性，且女性是術后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素[3]。但多數研究認為，性別、年齡與甲狀腺癌術后甲狀旁腺損傷無相關性[7]。我們的研究表明，性別、年齡與甲狀腺術后甲狀旁腺功能減退無關。有研究顯示，合并HT的PTC病人行甲狀腺全切除術后發生甲狀旁腺功能減退的比例更高，考慮可能與HT病人的的甲狀腺組織破壞嚴重，甲狀腺實質被纖維組織取代，術中容易造成甲狀旁腺損傷或血管損傷[11]。我們的研究顯示，是否合并HT與術后甲狀旁腺功能減退無關。分析原因，盡管甲狀腺組織因炎癥破壞，纖維化明顯，但因其質地硬，與甲狀旁腺的差異也更為明顯，可能有助于術中對甲狀旁腺的辨別。有研究表明，合并結節性甲狀腺腫與術后甲狀旁腺功能減退無關[3]。但我們的研究顯示，合并結節性甲狀腺腫病人更易發生術后甲狀旁腺功能減退，且可以成為PTC病人術后甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。分析原因可能是：合并結節性甲狀腺腫病人因病人甲狀腺結節較大或多發結節，影響術中解剖甲狀腺背側的視野，從而影響甲狀旁腺的辨認。也有研究表明，腫瘤最大徑與甲狀旁腺損傷無關[3]。我們的研究顯示，是否微小癌與術后發生甲狀旁腺功能減退無關。有研究表明，多灶癌與術后甲狀旁腺功能減退無關[3]。我們的研究顯示，PTC病人術后低PTH者多灶癌比例比正常PTH組高，且多因素Logistic回歸分析表明，多灶癌是PTC病人術后甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。這可能與我們臨床上對于多灶癌常規行甲狀腺全切除術有關。

肥胖病人脂肪含量高，行頸淋巴結清掃時，辨認甲狀旁腺較困難，理論上可能會增加甲狀旁腺損傷的發生率。但我們的研究結果顯示，BMI與PTC病人術后發生甲狀旁腺功能減退無關。甲狀腺包膜受侵，尤其是后包膜受侵可能導致沿包膜游離困難，如腫瘤進一步外侵周圍的組織，則加大了局部的游離難度，從而增加甲狀旁腺損傷的幾率。我們的研究結果證實這一推論，甲狀腺包膜受侵是PTC病人術后發生甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。

本研究中PTC術后甲狀旁腺功能減退發生率達40.8%，相對較高，可能與我們入選的病人手術范圍較大，均行甲狀腺全切除或甲狀腺單側+峽部切除，同時行單側或雙側CLN清掃有關。但本研究中發生永久性甲狀旁腺功能減退者僅0.9%，低于以往相關文獻報道，可能是因為我們術中采取了有效的甲狀旁腺保護。除了我們使用的常規方法外，還有亞甲藍染色正顯影技術、核素正顯影技術、甲狀旁腺近紅外自體熒光顯影技術、甲狀旁腺吲哚菁綠造影技術也曾嘗試應用，但由于其自身的不足或存在不良反應，尚未能在臨床廣泛開展[12]。近年來，基于細胞學的甲狀旁腺穿刺及膠體金免疫技術，可更快更敏感地檢測甲狀旁腺激素[12]，幫助術中判斷定位甲狀旁腺。其中膠體金免疫技術在2018年《甲狀腺圍手術期甲狀旁腺功能保護指南》已予以推薦用于術中快速確定甲狀旁腺組織，從而縮短甲狀旁腺離體時間，保證移植的甲狀旁腺質量[1]。

本組甲狀旁腺自體移植的方法采用的均為顆粒包埋法，近年來多數學者建議行勻漿注射法行自體移植，效果要優于顆粒包埋法，許志亮等[13]研究顯示，多點勻漿注射法相對于單點勻漿注射法和顆粒包埋法術后1個月血鈣和PTH恢復的水平更高。有研究發現，糖皮質激素在甲狀腺全切除術加雙側CLN中或術中術后同時應用,能夠減少術后甲狀旁腺功能減退的發生率[14]。

甲狀旁腺損傷仍然是甲狀腺外科急需解決但尚未解決的問題。合并結節性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵等臨床特征在PTC病人術后發生甲狀旁腺功能減退的風險明顯增加，可作為術前預測因素。對于存在上述因素的病人需要提高警惕，加強術中精細操作，減少甲狀旁腺損傷的發生率。甲狀腺全切除是術后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素。手術方式的選擇需要慎重，在可能行單側腺葉切除的情況下，盡量避免行甲狀腺全切除。術中除了準確定位、精細解剖原位保留、保護其血供、一旦發現已切除或血運障礙的甲狀旁腺應予以行甲狀旁腺自體移植。

本研究為回顧性研究，且樣本量尚不夠大，有關資料不夠全面，如缺乏術中辨認出的原位保留的甲狀旁腺數量和位置，自體移植的甲狀旁腺數量，手術前后PTH數值變化等數據，結果可能存在不全面或偏倚。我們將在今后的研究中進一步擴大樣本量，完善相關資料，盡可能對甲狀旁腺損傷能夠做到術前預判和術后評價。